中国孕产妇产后发生静脉血栓栓塞危险因素的Meta分析

潘 竟 蒋运兰 张 越 刘雅鑫 黄孝星 沈音丽

1.成都中医药大学护理学院，四川成都 610075；2.成都中医药大学附属医院康复科，四川成都 610075

世界卫生组织数据显示，因静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）死亡的孕产妇人数占全球所有孕产妇死亡人数的3%[1]，VTE包括深静脉血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。妊娠期静脉的淤滞、血管功能障碍或损伤以及血液高凝状态，都可导致妊娠期VTE风险的增加[2]，且患病风险会随着胎龄的增加而增加。妊娠期的正常病理生理变化创造了一个促血栓形成的环境[3]，对VTE风险因素的了解和认识对于实施风险降低措施至关重要。此外，产后VTE对女性的身体、心理和职业生活会产生不利影响[4]。目前虽然有不少妊娠相关VTE诊治的文献报道，但是迄今尚缺乏预防和诊治的证据支持。因此，本研究对导致孕产妇产后发生VTE的危险因素进行Meta分析，以供医务人员早期识别孕产妇产后可能会导致VTE发生的危险因素并及时处理，预防或避免妊娠VTE的发生，保护产后妇女的健康和生命。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Web of science、Cochrane Library、中国生物医学文献服务系统（CBM）、中国知网（CNKI）、万方知识数据服务平台（Wanfang Data）、维普网（VIP）关于中国孕产妇产后发生VTE危险因素的相关文献，检索时间为建库至2022年3月。检索词采取主题词和自由词相结合的方式，中文检索词包括产褥期、产后、产后期、血栓、栓塞、血栓栓塞、血栓形成、静脉血栓栓塞、肺栓塞、危险因素、影响因素、相关因素、预测因素；英文检索词包括pregnancy、postpartum period、postpartum、puerperium、thromboembolism、thrombosis、embolism、venous thromboembolism、thrombus、VTE、DVT、risk factors、relevant factors、predictive factors、influence factors、china。以CNKI为例，具体检索策略为：#1：产褥期OR产后OR产后期；#2：血栓OR栓塞OR血栓栓塞OR血栓形成OR静脉血栓栓塞OR肺栓塞；#3：危险因素OR影响因素OR相关因素OR预测因素；#4：#1 AND #2 AND #3。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究类型为病例对照研究或队列研究；②研究对象为产后发生VTE（包括DVT或PE等）的中国孕产妇，年龄>18岁；③结局指标为产后发生VTE的危险因素，包括年龄（>30岁）、剖宫产、经产妇（生产胎次>1次）、D–二聚体、产褥期卧床时间>72h、体质量指数（body mass index，BMI）、产后出血、糖尿病、高血压、产褥感染、VTE病史、静脉曲张、口服避孕药史、子痫/先兆子痫；④有明确的定义确定VTE的发生；⑤能提取文献比值比（odds ratio，OR）及其95%置信区间（confidence interval，CI）或能通过计算获得OR值及其95%CI；⑥中英文文献。排除标准：①综述、会议论文或动物实验；②重复文献或同一作者的相似文献；③未设立对照组；④缺乏合并的效应量无法进行统计学分析的文献。

1.3 文献筛选与资料提取

所有文献均纳入NoteExpress进行文献管理，由两名研究者根据纳入标准与排除标准，首先通过阅读文献的标题和摘要，排除不符合标准的文献，其次对剩余文献通过阅读全文来决定是否纳入研究，当纳入文献有分歧时，由第3位研究者协商解决，提取的数据包括第一作者、年份、研究类型、样本量、纽卡斯尔·渥太华量表（the Newcastle–Dttwa，scale，NOS）评分、危险因素等。

1.4 文献质量评价

队列研究和病例对照研究的质量评价采用美国卫生保健和研究机构（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推荐的纽卡斯尔–渥太华质量评价量表（Newcastle–Ottawa quality assessment scale，NOS）进行文献质量评价，病例对照研究质量评价内容如下：研究对象选择（4分），组间可比性（2分），暴露因素（3分），总分9分；队列研究质量评价内容如下：研究对象选择（4分），组间可比性（2分），结局测量（3分），总分9分，总分越高说明纳入文献质量越高，一般认为0～4分属于低质量文献，5～9分属于高质量文献。

1.5 统计学方法

使用Revman5.4进行统计学分析，以OR及其95%CI作为效应量，I2≤50%、P≥0.1为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型合并效应量，I2>50%、P<0.1为各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型合并效应量。采用敏感性分析结果的稳定性，采用漏斗图评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果

初步筛选文献数量1800篇，最终纳入文献30篇[5-34]，其中中文27篇，英文3篇，筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献的基本特征和质量评价

研究共纳入30篇文献，其中病例对照研究28篇，队列研究2篇，涉及14个危险因素；NOS评分8分的文献8篇，7分的文献10篇，6分的文献12篇，见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 异质性检验 对纳入研究的14个危险因素进行Meta分析，异质性检验结果显示，年龄、BMI、经产妇、D–二聚体、高血压、剖宫产、产后出血各因素纳入的文献间异质性较大，采用随机效应模型合并效应量；口服避孕药史、糖尿病、VTE病史、静脉曲张、子痫/先兆子痫、产褥感染、产褥期卧床时间>72h各因素纳入的文献间异质性较小，采用固定效应模型合并效应量，Meta分析结果显示，年龄、BMI、经产妇、口服避孕药史、D–二聚体、糖尿病、高血压、VTE病史、静脉曲张、子痫/先兆子痫、剖宫产、产后出血、产褥感染、产褥期卧床时间>72h是我国孕产妇产后发生血栓栓塞的危险因素，见表2。

表2 Meta分析结果

2.3.2 敏感性分析 对有统计学意义的危险因素分别采用固定效应模型和随机效应模型合并效应量，结果显示各因素在两种模型下合并效应量相差不大，提示Meta分析的结果敏感性较好，见表3。对异质性较大的危险因素（I2≥50%），进一步采用逐一排除单个研究的方法分别探讨异质性的来源，结果显示，方礼妮等[19]、龚文艳等[15]是年龄危险因素异质性的来源，剔除后异质性降低（P=0.81，I2=0）（OR=2.38：1.98～2.86，P<0.001）；方礼妮等[19]、李美华等[9]是BMI危险因素异质性的来源，剔除后异质性降低（P=0.63，I2=0）（OR=5.68：3.13～10.32，P<0.001）；梅春美等[28]、车荣华等[5]、陈倩等[16]是经产妇危险因素异质性的来源，剔除后异质性降低（P=0.46，I2=0）（OR=5.39：4.04～7.19，P<0.001）；Zhang LM等[14]、李孟丽[11]是危险因素D–二聚体异质性的来源，剔除后异质性降低（P=0.28，I2=21%）（OR=2.72：1.88～3.94，P<0.001）；史怀淮等[12]是产后出血危险因素异质性的来源，剔除后异质性降低（P=0.26，I2=22%）（OR=1.78：1.45～2.19，P<0.001）。

表3 敏感性分析结果

2.3.3 发表偏倚 对纳入文献数量大于等于10篇的危险因素进行发表偏倚评价，结果显示各散点分布均较为不对称，提示可能存在发表偏倚，以剖宫产危险因素为例，见图2。

图2 剖宫产发表偏倚漏斗图

3 讨论

3.1 产妇一般因素

Meta分析结果显示，年龄、BMI、经产妇、口服避孕药史、D–二聚体是我国孕产妇产后发生VTE的危险因素。有研究表明，年龄≥35岁的孕产妇发生VTE的相对危险度较<35岁的孕产妇约增加2倍[35]，王子莲等[36]通过对9家医院孕产妇发生VTE的危险因素调查发现，年龄是最为突出的危险因素；肥胖患者促血栓形成的脂肪因子（如瘦素、纤溶酶原激活物抑制剂等）和抗血栓形成的脂肪因子（如脂联素等）之间平衡的破坏可能会导致血栓的形成[37]；口服避孕药是导致VTE的公认危险因素，风险的大小取决于孕激素的类型和使用的雌激素剂量。有研究表明，与非使用者相比，长期服用口服避孕药的女性患VTE的风险增加了3～8倍[38]；D–二聚体是纤维蛋白溶解和纤维蛋白转换的间接标志物，该分子可作为止血异常的生物标志物以及血管内血栓形成的指标[39]，妊娠期孕妇的D–二聚体水平会逐渐增高，在产后达到高峰，虽然D–二聚体可用于预测血栓形成，但其特异性较差，在未来的有用程度仍有待确定[40]。

3.2 疾病因素

Meta分析结果显示，糖尿病、高血压、VTE病史、静脉曲张、子痫/先兆子痫是我国孕产妇产后发生静脉血栓栓塞的危险因素。血糖控制不好的糖尿病孕产妇由于长期处于高血糖状态，损伤血管壁内皮细胞，引起内皮细胞脱落而形成血栓[41]；静脉曲张也是VTE发生的高危因素之一；有高血压病史（子痫/先兆子痫）的孕产妇由于绒毛坏死或胎盘出血等原因，可释放出大量凝血酶原，导致凝血活性增加，血液处于高凝状态，增加了血栓形成的风险[41]，国内的一项Meta分析也表明，高血压患者VTE发病率显著高于血压正常者[42]。

3.3 生产因素

Meta分析结果显示，剖宫产、产后出血、产褥感染、产褥期卧床时间>72h是我国孕产妇产后发生静脉血栓栓塞的危险因素。剖宫产作为产后VTE的危险因素，可归因于手术干预导致的血管内皮壁的损伤，机体凝血功能被激活，血栓栓塞风险增加[43]；分娩过程中的组织损伤和大量全血的流失可能导致凝血障碍并引发凝血，且输血或使用凝血产品也可能会导致血栓的形成。因此，无论何种生产方式，产后出血仍然是产后血栓形成的重要危险因素[26]。产后卧床时间>72h，机体肌力会持续下降，下肢肌肉的泵作用被减弱，甚至由于活动的停止导致泵作用消失，血液循环减慢，使下肢血液淤积于血管内，造成静脉回流障碍，从而引起血栓栓塞[31]，因此在产妇围产期指导产妇进行肢体按摩，并在术后早期鼓励产妇进行床下活动，可有效降低血栓栓塞的形成率[44]。

本文的局限性：①纳入文献间样本量差距较大，可能会影响结果的可靠性；②未对灰色文献进行检索，存在发表偏倚的可能；③有多个危险因素仅在少数文献中被研究，因此合并结果的证据强度不足；④漏斗图中各散点分布较为不对称，提示可能存在发表偏倚；⑤纳入研究中以病例对照研究为主，队列研究较少，未来还需更多大样本、高质量的队列研究进一步探索。

综上所述，随着生育政策的调整及生活方式、生育观念的改变，孕产妇年龄的增加导致妊娠相关VTE的发生率越来越高。相较于羊水栓塞、继发性凝血功能障碍等产科重症，VTE是可以预测和预防的，即识别有风险的女性并及时开始适当的血栓预防，尤其是在分娩或产后期。产妇的一般因素及疾病因素属于不可控因素，应重点监测，而生产因素作为暂时性危险因素，可能是可逆的，医护人员应给予产妇及家属具体的健康教育，指导产妇进行适当的床上活动或穿弹力袜，对于没有并发症的产妇尽早下床活动，促进下肢静脉回流[45]，保证充足的液体摄入，避免脱水[46]。本研究结果可为建立中国孕产妇产后发生VTE的预测模型提供参考，有助于促进中国孕产妇产后VTE的早发现、早诊断和早治疗，以减轻产妇痛苦，减少住院时间，保护产妇的生命健康。