基于CiteSpace的近年来国内克罗恩病治疗可视化分析

蔡 弘 余绪超 肖慧荣 殷宏伟 陈 婷

1.江西中医药大学研究生院，江西南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院肛肠科，江西南昌 330006

克罗恩病（Crohn's disease，CD）是一种炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），其组织学特点为缝隙状溃疡、非干酪性肉芽肿以及肠壁各层炎性反应，多发生于回肠末段和邻近结肠[1]。CD起病隐匿，临床表现也复杂多变，难以诊断[2]。CD病因及发病机制目前尚未明确。现代研究表明[3]，CD患者的肠道微生物、遗传基因、免疫系统等都存在异常，这些因素可能都与CD发病密切相关。中医认为CD属于“腹痛”“泄泻”等范畴，病位在肠，与脾、肾、肝三脏相关[4]，病因包括外感六淫、疫毒之邪、情志失调、饮食不节、久病体虚、先天禀赋不足，病机总属湿热内蕴，瘀滞肠络[5]。

最近的流行病学研究表明，在中国，CD的发病率正在逐年上升[6]，不同地区的发病率存在很大差异[7]。随着我国各地区的快速发展，CD应该越来越成为我国防治研究的重点。

CiteSpace是一种对科学知识进行可视化的软件，能够将研究领域的现状、热点及趋势直观地呈现并得到“科学知识图谱”，从而进一步分析该领域的潜在知识[8]。本研究运用CiteSpace软件，分析近12年来国内治疗克罗恩病的相关文献，揭示其发展现状与目前存在的问题，为未来的研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

检索中国知网（https://www.cnki.net/）中的相关文献。检索方式：以“克罗恩病”AND“治疗”为主题或关键词进行检索。检索来源：学术期刊。检索时间跨度：2010年1月1日至2021年12月31日。检索文献数量：1686篇。导出方式：以Refworks格式导出。

1.2 方法

1.2.1 文献筛选 纳入标准：文献主题或关键词为治疗克罗恩病，涵盖临床疗效观察、文献综述、鉴别诊断、实验研究等。排除标准：①主题与克罗恩病无关者；②主题与克罗恩病相关但题录不完整者；③主题与克罗恩病相关但为重复发表者；④主题与克罗恩病相关但为外文文献者。将检索到的1686篇文献进行双人独立筛选，筛选删除与检索词不符、质量差的文献后从“中国知网”导出Reforks格式文件的文本文档，并将其文本文档转为Excel格式进行2次筛选，第2次筛选删除导出格式错误、相互重复的文献。最后确定1268篇文献。

1.2.2 清理数据 为了使科学知识图谱更加清晰明了，将文献中机构、关键词进行清理：①合并相同语义关键词，如“内镜下”“内镜治疗 ”“内镜”合并为“内镜”；②规范药品名称，如“英夫利西”修改为“英夫利昔”；③删除多余符号，如“?”“/”。

1.2.3 数据可视化 将纳入的1268篇文献使用Excel软件绘制年发文量统计图，再应用CitespaceV5.8R3绘制国内治疗克罗恩病的科学知识图谱，对其进行作者、关键词共现、关键词聚类、关键词突现、关键词时间线方面的相关分析。参数设置：Link Retaining Factor=3；Nodes Labeled:1.0%；Time Slicing：From 2010 JAN To 2021 DEC，Year Per Slice:1；Selection Criteria：TopN=50，分析关键词共现、作者合作关系时为了让图谱简洁，取g–index（K=5），分析关键词聚类、突现、时间线时为了使聚类详细准确，取g–index（K=25）；Pruning:Pathfinder+Prunning sliced networks。

2 结果

2.1 发文量分析

2010—2021年，2012年的整体发文量最低。2015—2019年，发文量开始小幅上升，平均每年109篇，2019年达到10年间发文量最高峰。纵观整个时间跨度，图表曲线起伏不大、呈上升趋势，见图1。

2.2 作者合作分析

根据作者（发文量≥3）合作图谱可发现朱维铭发文量最高，为52篇，中介中心性为0.02。最大的合作团队也是由朱维铭为中心构成，研究领域主要是克罗恩病及相关并发症的临床治疗。其次是由谷云飞、乔立超、杨柏霖、曹倩、陈红锦、张梦慈、竺平、李悠然构成的团队，见图2。

2.3 关键词共现分析

节点圆圈面积越大反映关键词出现频率越高，节点圆圈颜色越深表明时间距离现在越近，红色内圈代表某时间跨度该节点呈高突发性。关键词配合突现词分析，可以发现该研究领域研究热点以及热点的演变[8]。因纳入文献关键词皆与“克罗恩病”相关，其节点过大，无分析意义，予以排除。其中高频次高中介中心性的关键词包括治疗、肠内营养、护理、硫唑嘌呤、英夫利昔，见图3、表1。

图3 国内治疗克罗恩病领域关键词共现图

表1 国内治疗克罗恩病领域词频与中介中心性排名 前20关键词

2.4 关键词聚类分析

可体现研究领域的研究现状及趋势，每个聚类的特征、连接以及重要节点。聚类的模块值（Q值）与平均轮廓值（S值）是CiteSpace 软件依据网络结构和聚类的清晰度提供的两个指标，可作为评判图谱绘制效果的依据。当Q>0.3说明划分出的社团结构是显著的，S>0.5聚类一般认为是合理的，而S值在0.7时，聚类是高效率令人信服的[8]。在纳入标准设置下，该研究领域的聚类的Q值为0.60（>0.3），S值为0.93（>0.7），聚类中的社团结构显著并且合理，共有14个聚类。分析近期活跃且较大聚类中的重要关键词，#1（不良反应）：主要研究硫唑嘌呤治疗克罗恩病时产生的不良反应、硫唑嘌呤联合相关生物制剂的临床疗效；#2（护理）：主要研究肠内营养诱导缓解克罗恩病的效果；#6（肛瘘）：主要研究克罗恩病肛瘘的治疗方法；#8（临床药师）：主要研究治疗克罗恩病的临床用药，见图4、表2。

图4 国内治疗克罗恩病领域关键词聚类视图

表2 国内治疗克罗恩病领域关键词聚类信息表

2.5 关键词突现分析

可以捕捉在某一时间跨度频次变化较大的关键词，从2010年的“误诊”“护理”“鉴别诊断”“肠梗阻”“外科治疗”“小肠镜”作为研究热点开始兴起，其中“肠梗阻”热度持续时间较长。2014—2017年，“英夫利昔”“危险因素”“肛瘘”“生活质量”作为该时间段的研究热点，其中“生活质量”热度持续至今。2018—2021年，“临床药师”“粪菌移植”“影响因素”“沙利度胺”“美沙拉嗪”作为近3年的研究热点开始出现，见图5。

图5 国内治疗克罗恩病领域关键词突现图

2.6 关键词时间线视图

勾画聚类间的相互关系和某个聚类中文献的历史跨度[8]可见，聚类#0（克罗恩病），#1（不良反应），#2（护理），#3（肠结核），#4（治疗），#6（肛瘘），#7（发病机制）跨越了整个时间段，2012年前的大部分高频、高中介中心性的关键词也都出现在这7个聚类当中，并且都保持在活跃状态。2016年后出现的高频、高中介中心性的关键词包括“生活质量”“营养不良”“粪菌移植”，分别出现在聚类#1（不良反应），#2（护理）中。从聚类之间的联系来看，聚类#1～#12之间存在联系。作为新出现的聚类#13（信号通路），本研究范围内首次发文是翁志军的《针灸对克罗恩病患者结肠黏膜基因表达谱的影响》[9]，最近一次发文是黎娜的《基于网络药理学探究大黄–苦杏仁药对治疗克罗恩病的作用机制》[10]，见图6。

图6 国内治疗克罗恩病领域关键词时间线视图

3 讨论

本文从CNKI检索2010—2021年相关国内治疗克罗恩病的文献1268篇，并应用CiteSpace软件对其进行可视化分析，探讨近期国内克罗恩病治疗的研究内容、热点及趋势，为该领域研究的未来发展提供参考。

从防治克罗恩病领域的发文量看，近12年来该领域发文量逐年上升，且趋势较为稳定，提示我国也越来越关注克罗恩病的相关治疗研究。在作者合作方面，作者之间形成了比较稳定的9组团队，但各个团队之间合作有限，没有明显的交流。

通过对防治克罗恩病研究的可视化分析可得出，目前该领域大致可分为14类，包括克罗恩病、不良反应、护理等。“不良反应”一直是此领域研究的热门板块，现阶段临床主要选择的治疗方案，包括生物抑制剂、免疫抑制剂等。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是治疗中重度CD患者最常用的免疫抑制药之一，但AZA存在着诸多不良反应，如骨髓抑制、肝功能损害、胰腺炎等[11]，严重的不良反应甚至可危及生命。不良反应在用药早期更容易出现，并且可以发生在任何一个阶段[12,13]。目前临床上多采用英夫利昔单抗（infliximab，IFX）联合AZA治疗CD，IFX是一种抗TNF–α的嵌合型抗体，是目前治疗CD的一线生物制剂。研究显示，IFX联合AZA对比于AZA单用有较好的安全性与有效性，现已在临床上广泛应用[14,15]。从各聚类中文献发现，“不良反应”板块与“临床药师”板块相互之间存在着密切联系，“临床药师”包含了用药分析、药学监护，其研究目的是提供直接、有效的药物选择与药物使用知识和信息，提高药物治疗的安全性、有效性与经济性。作者认为，临床用药方案的选择对于治疗CD及减轻不良反应是应当着重研究的，因为患者病变部位、程度以及对药物的反应和耐受程度的不同，所以药物的选择与治疗方案也会产生差异。梁国栋等[16]在应用IFX治疗1例难治性克罗恩病时发现患者出现了原发无应答，随后转换治疗方案，总体疗效尚可。用药分析与药学监护对临床医师有着十分重要的指导意义，但是从聚类时间线图来看，“临床药师”板块在2017年后活跃不明显，建议临床医生与药师加强合作交流，针对个体差异化，提供具有安全性、有效性与经济性的治疗方案。另外，“沙利度胺”作为关键词从2020年开始突现，其作为一种TNF拮抗剂经济有效，近期成为国内治疗克罗恩病的研究热点，但对于沙利度胺治疗CD的安全性及有效性，大多是系统性分析而缺乏临床实践。沙利度胺的用药分析及药学监护可能成为未来的重点。

从“护理”板块来看，该聚类包含了肠内营养、营养支持等关键词。肠内营养是经胃肠道提供代谢需要的营养物质及其他各种营养素的营养支持方式，在治疗CD过程中有着不可忽视的作用，它不仅可以诱导克罗恩病的缓解，还可以改善患者营养水平、提高生活质量[17]。“肠内营养”在本研究中属于高频、高中介中心性关键词，说明在国内克罗恩病治疗领域中，此类发文的占比高且受到了较多关注。但是在国内，肠内营养的使用率极低，很少将肠内营养作为独立的治疗手段应用于临床，这可能与缺乏临床研究与数据、未能详细阐明营养治疗的作用和机制有关[18]。建议深入这方面的研究，进一步创新研究内容，在临床上也应当重视肠内营养的实践应用。

另外值得注意的是，中医药治疗克罗恩病肛瘘（perianal fistulizing Crohn's disease，pfCD）的研究进展较快，且有不俗的疗效。肛瘘是CD常见并发症之一，其发生风险为14%～38%，复发率高[19]。中医药治疗pfCD有着自己独特的优势，目前临床上多采用中西结合治疗pfCD，是国内研究的热点与重点。有研究运用中西医结合的序贯性治疗pfCD，先采用保留括约肌挂线法，再应用运脾法以平胃散加减联合生物制剂，最后使用补托法以托里消毒散加减降低pfCD复发率[20]。另有研究倡导“术前精准定位、术中微创护肛、术后中医药康复”三位一体的综合诊疗方案[21]，以上研究均认为pfCD的西医治疗手段是必不可少的，如何将中医药优势与西医治疗有序结合是未来国内研究的趋势。