SGLT2抑制剂在心力衰竭中的临床研究现状

李英伟，董 哲 (.天津市津南医院心脏血管科，天津 300000；.中日友好医院心血管内科，北京 0009)

心力衰竭在临床和分子细胞学水平非常复杂,是一种或多种心脏疾病经过不同治疗的最终结局,当心脏出现收缩和(或)舒张功能障碍时,从而诱发出一组复杂临床综合征。主要表现为呼吸困难、乏力和水钠潴留等，导致患者的再入院率、急诊就诊率、死亡率均居高不下。全世界多个国家均已步入或即将步入老龄化,据国外发达国家学者研究发现70岁以上人群患病高于10%,心力衰竭总患病率为1.5%～2.0%[1]。全球平均每年都会有约6 400万多的人口患有心力衰竭,中国35岁以上的人群中大约有890万多的人口患有心力衰竭[2]。人口数量的增长和寿命的延长是心力衰竭患病率呈持续升高的原因。心力衰竭经历了漫长的治疗过程,从16世纪的静脉切开放血到17世纪强心剂洋地黄的问世,从20世纪50年代的利尿剂到60年代硝酸酯等血管扩张剂的应用,再到70年代磷酸二酯酶等正性肌力药的临床应用,确实减轻了心力衰竭的临床症状和体征,但心力衰竭患者的死亡率没有减少,20世纪80年代神经内分泌阻滞剂成为治疗的新理念,金三角成为治疗心力衰竭的基石[3],2014年PARADIGM-HF研究的发布使ARNI替代ACEI成为金三角新成员[4],使心力衰竭治疗取得重要进展,但是心力衰竭住院患者5年死亡率高达42.3%[5],生存率与肿瘤相当[6],心力衰竭依然给家庭和社会造成巨大经济负担,因此,需要更优化的治疗来改善心力衰竭患者的预后[7]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂最初在控制血糖方面发挥了很大作用,在临床上广泛应用的研究过程中,SGLT2抑制剂在临床上广泛应用的研究过程中,发现其有降低HF发生、发展的作用[8]。

1 SGLT2抑制剂减少心力衰竭发生的临床证据

自2012年11月,达格列净作为第一个SGLT2抑制剂,因其出色的降糖作用,在欧洲上市并逐步用于临床,卡格列净2013年被美国食品药品监督管理局批准上市,恩格列净2014年通过欧盟EMA审批,达格列净2014年获美国食品药品监督管理局批准、2017年获中国食品药品监督管理局批准,在这一类药物发挥良好的降糖过程,很多研究观察到对心脏和肾脏还有获益作用。Empa-reg outcome[9],Canvas[10],Declare-timi 58[11]等多项临床试验均证实,SGLT-2抑制剂能够有效地降低2型糖尿病晚期患者因严重心力衰竭而被迫住院的危险,Empa-reg outcome 事后的影响因子分析表明,与安慰剂相比Empagliflozin使得肾病发作事件减少39%,从而改善心功能,CANVAS研究显示SGLT-2抑制剂可以降低2型糖尿病患者心肾不良事件DAPA-CKD 这项研究表明,在慢性肾脏病2-4期患有蛋白尿水平增加的患者中,无论其是否伴2型糖尿病,与安慰剂治疗相比,达格列净可以在标准治疗的基础上大幅度降低患复合末端肾功能严重恶化、心血管或其他肾病发生和死亡的风险达39%。正是基于DAPA-CKD研究,2021年4月30日FDA批准达格列净用于治疗慢性肾病(CKD)这一新适应证。DAPA-HF是国际临床医学多元化中心联合进行的长期临床病例研究,采用随机、双盲、安慰剂并可作为临床对照方法,入选左心室射血分数(LVEF)≤40%的心功能Ⅱ级～Ⅳ级(NYHA分级)心力衰竭患者,伴(45%患者合并2型糖尿病)或不伴2型糖尿病,主要观察终点为心血管死亡、因心力衰竭入院、因心力衰竭急诊就诊。通过18.2个月的观察,在标准心力衰竭治疗的前提下,与安慰剂对比,达格列净可明显减少射血分数减低性心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭恶化风险高达26%,全因死亡风险减少17%,心血管死亡风险减少18%,因心力衰竭急诊就诊并应用静脉药物和再次住院风险减少30%,并且亚组研究表明无论是否患有糖尿病,与安慰剂比较,达格列净可以明显减少射血分数减低性心力衰竭患者的心血管死亡和心力衰竭恶化风险,其中患有糖尿病组减少25%,没有患糖尿病组减少27%[12],在各种心力衰竭药物治疗过程中,对比达格列净降低射血分数减低性心力衰竭患者心力衰竭恶化风险和心血管死亡数据无统计学意义[13]。与安慰剂相比达格列净有助于改善患者KCCQ评分[14],同时达格列净安全性良好,治疗中断率低,未发现非糖尿病人群主要的低血糖事件[15]。EMPEROR-Reduced临床研究是从2019年开始,是国际多中心参与,采取随机、双盲、安慰剂对照的试验方法。入选3 730名射血分数减低性心力衰竭患者(约一半合并糖尿病),在严格、标准的心力衰竭治疗基础上加用恩格列净,79%NT-pro BNP≥1 000 pg/ml,73%左心室射血分数(LVEF)≤30%,48%肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/min·1.73 m2,将近20%的接受了诺欣妥治疗,通过16个月的观察,恩格列净组降低了因心力衰竭再住院的风险(HR0.70;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。同样观察到,恩格列净组有30例患者和安慰剂组有58例患者出现了肾脏不良事件(HR0.50;95%CI0.58～0.85;P<0.001)。在观察过程中,安慰剂组肾小球滤过率(eGFR)的下降速度快于恩格列净组(-0.55 ml/min·1.73 m2/年 vs.-2.28 ml/min·1.73 m2/年),组间差异为1.73 ml/min·1.73 m2/年(95%CI1.10～2.37;P<0.001)[16]。

2 SGLT2抑制剂的心力衰竭获益机制

2.1利尿作用：SGLT2抑制剂通过抑制钠-葡萄糖共转运体来促进尿糖排泄,与此同时也促进了尿钠的排泄,每天可以额外增加300～400 ml尿量[17],从而减低心脏前后负荷。部分心力衰竭患者,晚期出现利尿剂抵抗,SGLT-2抑制剂能否改善利尿剂抵抗,有待进一步观察。同时需要关注SGLT-2抑制剂排尿糖作用是通过大量饮水获得的,心力衰竭急性发作期患者是严格限制饮水的,SGLT-2抑制剂此时无法通过饮水发挥排糖、排水、排钠作用,心力衰竭进入慢性稳定期,尤其是轻中度心力衰竭症状患者常规限制液体并无益处,此时可应用SGLT-2抑制剂。

2.2改善心肌细胞能力代谢：心脏是一个高耗能器官,可充分利用人体中脂肪酸、葡萄糖、酮体(包括乙酰乙酸、β-羟基丁酸及丙酮)为底物产生ATP,正常心肌主要依靠脂肪酸、葡萄糖产生ATP,但心力衰竭时,心肌处于缺氧状态,每消耗1分子氧气β-羟基丁酸产生5.0分子ATP,脂肪酸产生4.6分子ATP,β-羟基丁酸此时成为有效效能量供给方式,SGLT-2抑制剂可以下调胰岛素/胰高血糖素比例,促进肝脏脂肪酸向β-羟基丁酸转化,心肌细胞β-羟基丁酸氧化增加,部分恢复葡萄糖氧化,可以产生更多ATP,从而改善心肌细胞能量代谢[18-19]。

2.3延缓心肌纤维化,延缓重构进程：有体外研究应用转化生长因子β1诱导人类心脏成纤维细胞活化,结果表明:SGLT2抑制剂组(恩格列净)与对照组(生理盐水)相比,显著降低了成纤维细胞活化,并减少细胞介导的细胞外基质重塑[20],体内是否存在此机制尚不清楚。国外学者以肥胖伴胰岛素抵抗的大鼠做研究,在大鼠心肌梗死模型观察中,分别给予达格列净和生理盐水,结果显示:达格列净能够促进巨噬细胞转化,从而减少心肌纤维细胞的浸润,延缓心肌纤维化发展[21],人体内是否存在此机制值得期待。

2.4缓解心肌细胞钙超载：急性冠状动脉综合征是慢性心力衰竭急性加重和急性心力衰竭的常见原因,药物保守治疗、介入治疗、冠脉搭桥术均存在缺血/再灌注损伤,其中心肌细胞胞浆及线粒体基质钙超载是缺血/再灌损伤重要机制,SGLT2抑制剂阻断Na+/H+交换器,从而减少细胞质钠和钙,改善钙超载,减轻心肌缺血/再灌注损伤。减轻心肌肥大、损伤和纤维化,提供心脏保护作用[22]。

2.5对血压的影响：高血压是心力衰竭病因之一,高血压是严重危害心功能以及进行性肾功能丧失的重要危险因素,降低血压可以保护心脏和肾脏。有研究发现SGLT2抑制剂达格列净能使收缩压降低约6 mmHg[23-24],在控制钠摄入的情况下,达格列净能显著降低24 h血压,与其他降压药相比,SGLT2抑制剂降压效果不依赖于起始血压水平,也独立于其他伴随降压药物的使用。SGLT2抑制剂降血压的机制包含多种因素,尿钠排泄和渗透性排尿增多及细胞外容积和血浆容量减少可能解释SGLT2抑制剂降血压效果。

2.6对肾功能的影响：心肾功能障碍综合征(CRS)[25]是指心脏或肾脏中的一个器官处于急性或慢性功能障碍,导致另一器官急性或慢性功能下降,其中3型和4型为肾功能障碍导致心功能障碍,肾功能障碍可导致交感神经系统过度兴奋、肾素-血管紧张素-醛固酮系统过度激活、炎性反应、氧化应激、贫血、水钠潴留,从而导致心功能障碍,并且比无肾功能障碍患者治疗困难,所以改善肾功能对心功能改善会明显获益。SGLT2抑制剂可以通过恢复管-球反馈降低肾小球内压力、降低血压、改善血管功能、改善肾小管负荷和低氧、能量代谢、尿酸、交感神经活性、炎性反应、纤维化等作用机制,让肾功能障碍患者获益。

3 小结

心力衰竭的患病人数会随着人口老龄化而急剧增加[26],给中国乃至世界造成重大经济负担,MRA、ARNI/ACEI/ARB、β受体阻滞剂组成的金三角使心力衰竭治疗取得重要进展,此基础上SGLT2抑制剂(新四联)成为心力衰竭治疗的新基石[27],SGLT2抑制剂治疗心力衰竭循证医学证据不断呈现,得到国内外指南抑制一致推荐,早在2016年,欧洲心力衰竭指南就推荐SGLT2抑制剂用于心力衰竭的治疗,2019年中国慢性心力衰竭基层诊疗指南和2020年中国基层心血管疾病综合管理指南推荐,已规范剂量 ACEI/ARB、β受体阻滞剂及MRA后,NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级、仍有症状的HFrEF患者,加用SGLT-2i以进一步降低心血管死亡和心衰恶化风险,2020年CCS/CHFS心衰指南推荐LVEF≤40%的轻中度心力衰竭合并或不合并2型糖尿病,使用SGLT2抑制剂以减少心力衰竭住院或心血管死亡的风险。2021年7月6日勃林格殷格翰与礼来共同宣布关于恩格列净的三期临床EMPEROR-Preserved获得成功,成为射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)有效的药物之一。相信越来越多的心力衰竭患者会通过SGLT2抑制剂治疗获益。