卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎1例报告并文献复习

张海滨，宋文珺 (.兰州大学第二医院妇科，甘肃 兰州 730030；.兰州大学第二医院神经内科，甘肃 兰州 730030)

抗N-甲基-D天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是近几年来新发现的一种与NMDA受体相关的自身免疫性脑炎，而卵巢畸胎瘤是目前唯一被广泛认可的，与抗NMDAR脑炎密切相关的肿瘤[1]，该病临床症状复杂，多样，有时可危及生命，故早期识别，早期治疗尤为重要，如及时发现肿瘤并切除，一般预后良好[2]。有研究表明，由于卵巢畸胎瘤中常常含有神经组织，神经组织刺激机体产生NMDA受体抗体，后者可能与大脑神经元的NMDA受体结合，从而可能诱发自身免疫性脑炎[3]。近几年来，虽然抗NMDAR脑炎的临床病例报告逐年增多[4]，但其仍缺乏相应的流行病学数据，故将我院2021年5月收治的1例卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎结合文献复习报告如下。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1 病历摘要

患者，女性，15岁，因“间断性心烦1年，再发1周行为障碍异常”收住入院。患者父亲代述于入院前1年家人发现患者无明显诱因不想出门及与人交往，但能独自起床、睡觉等，夜间睡眠差，白天睡眠较多，常常睡眠倒置，就诊于当地医院，诊断：抑郁症，给予抗抑郁、心理等治疗，但患者未坚持服用药物，自诉症状逐渐好转，期间能够间断性上学；于1周前患者告知家人眼睛疼痛不适，单侧脸部发麻，就诊于当地医院，行头颅MRI检查，未见明显异常。2 d前患者出现无法认识字母，并让他人代写告知其父母，随后患者出现心急，话语不清，语无论次，发出奇怪的声音，睡眠差，几乎整夜不眠，夜间大喊大叫，打自己父母，大约持续约半小时不等，家人带其就诊于我院心理卫生科门诊，给予富马酸喹硫平，服药后出现全身乏力，无精神，心理卫生科以“心境障碍”收住。入院后查体：患者意识尚可，交流沟通欠佳，体温波动在37.3℃～37.3℃，嗜睡，反应迟钝，问答不切题，情感淡漠，间断性发脾气，意志行为活动减退，定向力不完整，自知力受损，无法配合详细精神检查。查脑脊液常规：白细胞数22.00×106/L，总有核细胞数目22.00×106/L，单核细胞数目4.00×106/L，单核细胞百分比19%，多个核细胞数目18.00×106/L，脑脊液生化：脑脊液蛋白0.07 g/L，自身免疫性脑炎：抗谷氨酸抗体(血清NMDA型)抗体IgG：++1∶32，抗谷氨酸抗体(脑脊液型NMDA型)抗体Ig G:++1∶10，诊断为：自身免疫性脑炎，后转入神经内科ICU治疗，行盆腔CT示：盆腔可见大小约84 mm×117mm混杂密度影，周围可见条状钙化影，于周围肠管分界不清，考虑生殖源性肿瘤，肿瘤标记物示：AFP 168.00 ng/ml，CA125 176.00 U/ml，HE-4 79.1 pmol/L。给予静丙输注，同时给予甲泼尼龙免疫抑制治疗。患者盆腔CT提示卵巢畸胎瘤，考虑卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎，经多学科讨论后行全身麻醉下剖腹探查术，见右侧卵巢增大约8 cm×10 cm大小，表面可见一自发性破口，探查盆腔未见其他异常，术中考虑卵巢非成熟性畸胎瘤，向家属交待病情后行右侧卵巢切除术，术后我院病理回报：未成熟性畸胎瘤，1级(原始神经管成分1-3个低倍镜视野/切片)，术后诊断：卵巢未成熟畸胎瘤ⅠC期，卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎。术后第5天再次复查脑脊液NMDA抗体滴度，较前比较有所下降(1∶10将至1∶3.2)，血清NMDA抗体滴度同前(1∶32)。术后给予BEP化疗，方案为：顺铂+依托泊苷+博莱霉素，现术后随访2个月，无复发。恢复良好。

2 讨论

抗NMDAR脑炎于2005年由Vitaliani et al首次报道[5]，后有Dalmau et al命名并提出其发病可能与自身抗体有关[2]。尽管有研究表明，该脑炎与卵巢畸胎瘤有一定的相关性[6]，其发病机制迄今尚不清楚。现认为该病的发生与免疫介导的神经元功能失调有关，NMDAR是由NR1、NR2及NR3构成的异聚体，是一种比较特殊的离子蛋白型通道，主要分布在海马、前扣带区和小脑的突触后膜上，具有很高的神经活性。之前有研究[7]发现，NMDAR拮抗剂能够引起抗NMDAR脑炎相似的症状，而NMDAR激动剂能够减轻抗NMDAR脑炎的精神分裂症状。通常认为，畸胎瘤相关的抗NMDAR脑炎的患者中，大多数卵巢肿瘤中都包含有神经组织[8]，而神经组织中存在表达NMDA受体GluN1和GluN2亚单位相关的抗原表位，可以刺激机体产生抗NMDAR，从而与中枢神经系统特定区域如边缘系统的神经元表明的NMDAR的亚单位结合[9]，这种结合形成的自身免疫反应造成受体内化和交联，使突触表面的NMDA受体数量减少，虽然这种减少是可逆的，但可造成谷氨酸受体通道功能障碍而引起一系列的精神症状[10]，如学习、记忆和其他行为能力的丧失或减退。这种功能障碍在疾病的早期是可逆的，但若未及时治疗可造成不可逆的病理损害。因此，抗体介导的免疫反应可能是该病的主要原因并且逐渐加重，即其主要是由自身免疫反应而引起的脑炎而不是肿瘤细胞的自身转移浸润，而卵巢畸胎瘤一旦切除后，患者体内受体数量逐渐恢复，病情随即好转[8]。本例患者，脑脊液测定抗MNDAR抗体阳性，行右侧卵巢切除术后，脑脊液抗体滴度下降，患者精神症状明显改善。

由于抗NMDAR脑炎的临床表现多样，有很大的异质性，在发病的过程中可能出现不明原因的精神行为异常、癫痫发作、记忆力丧失或减退、运动障碍，有些患者可伴有肺部感染、无法解释的通气不足。由于患者早期可能出现的与病毒感染相似的前驱症状而考虑病毒相关性疾病，之后出现的精神行为异常症状，如焦虑、幻视、烦躁、偏执、幻听，使得患者常在生理卫生科就诊[11]。由于该疾病的发病多见于年轻的女性，因此，对临床上见到的年轻女性，如出现不明原因的精神症状伴有癫痫发作、记忆力减退或丧失、无法解释的通气不足时，如果同时发现患者合并有卵巢畸胎瘤，可行脑脊液和(或)血清抗NMDAR抗体检查，如抗体阳性即可诊断[12]。有研究[12]显示，与成年人相比，儿童的畸胎瘤相关性抗MNDAR脑炎发病率较低，考虑到儿童受到一些检查的限制，如阴超、CT射线的问题，推荐的检查为盆腔MRI检查。术后至少每2年复查盆腔MRI及B超。本例患者脑脊液检查：抗谷氨酸抗体(血清NMDA型)抗体Ig G：++1∶32，抗谷氨酸抗体(脑脊液型NMDA型)抗体Ig G:++1∶10，伴有精神症状，符合上述标准，故诊断为卵巢畸胎瘤相关性抗NMDAR脑炎，患者术后的病理及恢复也支持以上诊断。

对于抗NMDAR脑炎的治疗，现在普遍认为，一旦发现，尽早行手术治疗，同时联合免疫治疗。因为手术也可能是抗NMDA受体脑炎的诱发因素，所以可考虑术前使用免疫治疗，抑制机体抗体的释放同时减轻机体的免疫反应，提高手术耐受性，这对于重症脑炎患者尤为重要；由于该脑炎以年轻女性多见，手术治疗时需根据患者的年龄、肿瘤的大小、肿瘤性质等决定手术方式，经腹或腹腔镜下卵巢肿瘤剥除术或附件切除，如行剥除术，术中应仔细检查是否为多房或小畸胎瘤，尽可能全面剥除，避免肿瘤破裂致使其内囊液污染腹腔，同时保护其生育功能，否则，若肿瘤破裂至腹腔或剥除后卵巢有残留，残留病灶可继续刺激机体产生抗体，术后患者不能康复或症状缓解后又复发。本例患者术中冰冻提示为未成熟畸胎瘤，行患侧卵巢切除。有研究表明，抗NMDAR脑炎患者通过肿瘤切除、免疫治疗后，随访2年，97%的患者结局良好；故早诊断、早治疗为其良好预后的关键，特别是手术切除畸胎瘤，对患者的预后及复发尤为重要。

综上所述，提高对抗NMDAR受体脑炎的认识极为重要，对于临床上遇见的以精神症状等临床表现的脑炎患者，应该想到本病的可能性，从而做到抗NMDAR受体脑炎的早期诊断及治疗。对于抗NMDA受体阳性的患者，及时行妇科B超筛查卵巢肿瘤并积极会诊，可提高对该疾病的诊断。