高脂血症性胰腺炎的治疗进展

李丽飞，向 茜 [昆明医科大学第五附属医院(红河州滇南中心医院)内分泌科，云南 个旧 661000]

近年来高脂血症性胰腺炎(HLP)发病率逐渐上升，其发病机制复杂，且具有年轻化、病情重、易复发、预后差等特点，临床上尚无统一的治疗方案。HLP常规治疗包括监护、早期液体复苏、抑制胰液分泌及胰酶活性、营养支持、抗生素的使用、器官支持、益生菌的应用、改善循环及中医中药；病因治疗包括降脂治疗、胰岛素、低分子肝素、血液净化、手术治疗、基因治疗；其中降脂是治疗的核心。本文主要从HLP常规及病因治疗做一综述，以期为临床规范化治疗提供参考。

急性胰腺炎(AP)是临床常见的急腹症之一，胆道疾病、酗酒是AP常见病因。随着糖尿病、肥胖、高脂血症等代谢性疾病的高发，HLP有超越酒精性AP成为第二大病因的趋势[1]，需引起高度重视。Murphy等[2]发现血清三酰甘油(TG) 浓度每增加100 mg/dl，发生HLP的风险增加4%。HLP发病机制复杂，可能与游离脂肪酸的细胞毒性作用、钙超载、微循环障碍、氧化应激、炎性介质-细胞因子损伤、细胞信号转导通路、基因多态性等有关，但确切发病机制仍待进一步研究[3]，由于HLP发病机制的特殊性，临床上尚无统一的治疗方案，本文就近年来HLP治疗的相关文献做一总结，以期为HLP临床规范化治疗提供参考。

1 常规治疗

1.1监护：AP患者病情变化多，部分进展快，需对患者进行密切监护,在临床工作中可采用急性生理学与慢性健康状况评分系统(APACHEⅡ)、Ranson评分、BISAP评分等评分动态评估病情变化。

1.2早期液体复苏：早期液体复苏是AP治疗的基石,是防止多器官衰竭(MODS)和全身炎性反应综合征(SIRS)的重要策略。早期液体复苏可有效改善微循环障碍,控制机体炎性反应,降低AP患者胰腺坏死、器官衰竭、死亡的发生风险[4-5]。但也有相应文献指出早期积极液体复苏治疗AP可能不利于患者预后[6]。目前补液种类有晶体液和胶体液,但关于其用量、晶胶比例尚无明确推荐，有关研究显示低晶胶比液体复苏治疗更有利于重症急性胰腺炎(SAP)症状改善,降低MODS发生率和死亡率[7-8]。因此补液过程中应遵循个体化原则，指南[9]推荐:在快速扩容阶段补液速度可达5～10 ml/(kg·h)，并不断监测达到补液治疗目标：尿量> 0.5～1 ml/(kg·h)、平均动脉压> 65 mmHg、心率<120次/min、尿素氮< 7.14 mmol/L(如果> 7.14 mmol/L,在24 h内下降至少1.79 mmol/L)、红细胞容积在35%～44%之间。罗博文等[10]对445例AP患者回顾性分析发现早期使用液体复苏指标评估患者容量状态使其液体复苏达标，可有效降低胰周渗出、胰腺坏死、肾功能损害等并发症发生风险。

1.3抑制胰液分泌及胰酶活性：AP时抑制胰液分泌可减轻胰腺自身消化和胰腺坏死，生长抑素及其类似物(奥曲肽)通过直接抑制胰腺外分泌发挥作用[11]，质子泵抑制剂(PPI)通过抑制胃酸分泌间接抑制胰腺分泌,还可以预防应激性溃疡的发生。蛋白酶抑制剂(乌司他丁、加贝酯)能抑制胰蛋白酶、糜蛋白酶、激肽释放酶、纤维蛋白溶酶、凝血酶等的释放和活性,减轻胰腺受损[12]。另Meng等[13]研究发现乌司他丁联合奥曲肽可降低AP患者体内内皮素和内毒素水平，改善免疫功能。

1.4营养支持：AP患者尤其轻症急性胰腺炎(MAP)患者48～72 h内开始早期肠内营养在住院时间、并发症发生率、改善预后等方面具有明显优势[14]。结合指南[9]推荐MAP患者在可耐受情况下可尽早开放饮食；对中度重症急性胰腺炎(MSAP)和SAP患者推荐尽早实施肠内营养。而对于肠内营养方式选择，目前主要的肠内营养方式有经口进食、经鼻导管法、鼻空肠管法，一些研究[15]表明经口进食有良好的治疗效果，但对于无法耐受的患者，可选择鼻导管法、鼻空肠管法。指南建议：肠内营养途径以鼻空肠管为主,在可耐受、无胃流出道梗阻的情况下采用鼻胃管营养或经口进食[9]。

1.5抗生素的使用：目前对于AP来说，是否预防性应用抗生素仍存在争议。多项研究[16-17]表明，预防性应用抗生素不能降低SAP患者胰腺(或胰周)感染率、手术率和病死率，少量研究[18]显示，预防性使用抗生素可降低AP患者非胰腺感染发生率。对于胰腺坏死感染者，最常见的微生物是革兰阴性菌和厌氧菌，其次是革兰阳性菌和真菌，可先经验性选择针对革兰阴性菌和厌氧菌为主的脂溶性强且可有效通过血胰屏障的抗生素，如碳青霉烯类、喹诺酮类药物、第三代头孢菌素以及甲硝唑，后可根据血培养或其他病原学明确致病菌后，依药物敏感试验结果和患者器官功能情况选择相对窄谱的抗生素，抗生素疗程一般为7～14 d。目前暂不推荐抗真菌治疗[9,19]。

1.6器官支持治疗：对SAP患者应注意维护肠道功能,密切观察腹部体征及排便情况,监测肠鸣音变化,及早给予促肠道动力药物及应用谷氨酰胺制剂保护肠道黏膜屏障。SAP发生急性肺损伤时应予鼻导管或面罩吸氧,维持氧饱和度在95% 以上,进展至急性呼吸窘迫综合征时,应及时采用机械通气呼吸机支持治疗。合并急性肾衰竭时，可采用支持治疗，必要时行血液净化治疗。肝功能异常时可予保肝药物,弥散性血管内凝血时可使用肝素[9]。

1.7益生菌的应用：益生菌可调节肠道免疫和纠正肠道内菌群失调，从而重建肠道微生态平衡，维持肠道屏障功能，减少肠源性内毒素的产生和吸收。Meta[20]分析示益生菌可减少患者住院时间、腹痛时间以及继发感染的风险,减少死亡以及继发性MODS的发生。但目前对于SAP患者是否应用益生菌治疗、益生菌的选择、使用的时机尚未达成共识，有待临床进一步研究。

1.8改善微循环：HLP时由于炎性因子释放以及高脂血症所致血液黏稠度增加等一系列综合因素作用,引起胰腺微循环障碍[3]，因此可以适当运用改善微循环障碍的药物，如前列地尔，其通过抑制血管平滑肌细胞游离钙离子，扩张血管平滑肌，改善胰腺微循环[21]。王昆等及叶丹等研究[22-23]证实在使用低分子肝素/奥曲肽的基础上联合前列地尔有效缓解HLP患者的症状，降低血脂水平,促进胃肠功能恢复,提高血淀粉酶阴转率,改善炎性反应及血液微循环状态。

1.9中医中药：中药作为治疗AP的方法之一，有较好的疗效。王伟等[24]在常规西药治疗基础上配合清热通腑方治疗SAP，相较于对照组可有效改善临床症状和肠道功能、纠正机体紊乱的状态，促进促炎因子和抗炎因子平衡。此外中药及其有效成分可通过减少肠杆菌和肠球菌等致病菌群，增加双歧杆菌和乳酸杆菌等有益菌群的数量进而维持肠道菌群稳态[25]。此外，清胰汤、柴芍承气汤、三黄通腑解毒汤等也有较好的疗效[26-28]。但其相关作用机制有待于临床进一步研究。

2 病因治疗

HLP特异性治疗的关键是去除引起高脂血症的病因或诱因，降低血TG，使其小于5.65 mmol/L[29]，目前主要有以下几种方法。

2.1降脂药物：目前常用降脂药物有他汀类、贝特类、烟酸、ω-3脂肪酸等。他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，能抑制胆固醇合成限速酶HMG-CoA还原酶，可显著降低胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)水平，同时具有一定的降TG和升高高密度脂蛋白(HDL)的作用。贝特类可降低血TG水平和升高HDL水平，可单独或与他汀类药物联合使用。烟酸类可以降低血TG水平，但由于其皮肤瘙痒、胃肠道症状等副作用，目前临床应用较少[30-31]。Pirillo等[32]发现在HTG患者以及使用他汀类药物和残留HTG治疗的心血管高危患者中，ω-3脂肪酸对降低TG水平有效，但目前高纯度的ω-3脂肪酸还在进一步研究中。目前临床上优先推荐贝特类降TG治疗。

2.2胰岛素：胰岛素不仅可以激活LPL活性，还增加脂肪酶mRNA的表达，从而降低TG水平[21]。尤其AP时由于各种因素影响，AP患者血糖水平处于高水平状态，据报道[33]在HLP合并应激性高血糖患者中静脉应用胰岛素能迅速降低TG水平和减轻早期腹痛症状。Sawalha等[34]也报道静脉使用胰岛素可迅速降低HLP患者TG水平,为基层医生治疗HLP提供方法。因此胰岛素可以用于糖尿病HLP患者，也可以用于非糖尿病的HLP患者。多项研究表明，静脉使用胰岛素降低血脂的水平优于皮下注射胰岛素[35]。

2.3低分子肝素：肝素通过激活内皮细胞上的脂蛋白脂酶，进而激活LPL、加速乳糜微粒(CM)的降解，从而降低血脂，同时还具有一定的抗凝作用，从而降低血液黏稠度、预防血栓形成，使胰腺微循环障碍得到一定的改善。国内多项研究发现，治疗后肝素组TG水平低于对照组，各临床指标改善优于对照组，说明低分子肝素钙治疗HLP效果好[36-37]，因此，若无使用肝素禁忌证，建议早期使用。反复使用肝素也有可能耗尽血管内皮细胞表面上的LPL以及低分子肝素可使脂肪酶向肝脏的转运加速，导致其分解加快，从而无法有效去除血中的TG，因此单独使用肝素仍存在争议。邓丽芸和刘波等研究[38-39]发现低分子肝素钙联合胰岛素可有效提高HLP的疗效，降低血脂及炎性因子水平，且操作简便，适宜于基层医院推广。

2.4血液净化：血液净化治疗常用且有效，当以上治疗疗效不佳时可考虑应用，主要包括血浆置换(PE)、持续性静脉-静脉血液滤过(CVVH)和血液灌流(HP)三种方式。

2.4.1PE:指将患者血液体外分离成血浆和血细胞后，丢弃血浆，以同等速度将新鲜冷冻血浆加入血细胞回输患者体内。PE通过滤过血液中非细胞成分，快速有效降低TG同时还能清除体内过剩的游离脂肪酸(FFA)、CM、LDL、炎性介质等，从发病机制的多个方面阻断胰腺损伤，进而起到控制病情、改善症状的作用。相关报道指出，相对单一血浆置换，联合治疗能更好地降低TG，缓解症状和改善预后[40-41]。因此对于HLP患者，建议早期监测血脂及采用PE治疗[42]。此外，龚建荣等[43]对36例HLP患者分为两组，研究发现双重滤过血浆置换(DFPP)组治疗疗效优于对照组，快速缓解急性胰腺炎的进展。

2.4.2CVVH:指利用半透膜原理通过滤器吸附TG,通过扩散对流清除小分子物质同时补充与血浆液体成分相似的电解质溶液,但其滤过率取决于滤过膜的面积、跨膜压、筛过系数、血流量等，其清除血脂的能力有限。相关研究表明CVVH联合低分子肝素、非诺贝特、HP/PE等治疗能有效降低TG、炎性因子水平，改善症状，减少SIRS及MODS的发生[44-46]。

2.4.3HP:指将患者的血液引入装有吸附剂的灌流器中,以清除血液中外源性或内外源性毒物，并将净化的血液回输到体内的一种治疗方法。张丽辉等[47]、Sun等[48]研究发现HP联合CVVH治疗能迅速降低血脂，清除炎性因子，改善症状。而对于治疗时间的选择，有研究发现在4～72 h内HP+CVVH治疗对控制炎性反应、HLP早期MODS并发症以及改善预后最理想[49]。

2.5代谢：手术治疗对于肥胖型高脂血症急性胰腺炎(HLAP)大多合并代谢改变，包括胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、嘌呤代谢异常等，只有减轻体重逆转肥胖导致的代谢综合征，才能从根源上阻断肥胖型HLAP的复发[21]。对于此类患者来说生活方式的改变效果往往有限且很难长期坚持，降脂药物虽有一定疗效，但容易复发AP，减重手术似乎是解决这个问题重要方法之一[50]。相关文献[51-52]报道，对肥胖型HLAP患者行腹腔镜袖状胃切除术(LSG)治疗，并在术后随访观察体重、BMI及TG等指标均随时间的推移逐渐下降，术后随访12个月、24个月AP无复发。因此LSG可作为治疗肥胖型HLAP一种有效治疗方法。

2.6基因治疗：随着分子生物学发展，基因治疗为HLP基因缺陷患者的治疗提供了新思路。如家族性乳糜微粒综合征(FCS)是一种主要由LPL基因突变引起罕见的遗传性疾病，可引起严重的高血脂和反复发作的AP[53]。Kassner等[54]对LPL基因突变导致的AP患者进行阿利泼金药物治疗，使TG水平明显改善，为LPL基因缺陷的治疗提供新思路。

3 结语

HLP的发病机制是多因素参与的复杂过程，目前尚未完全阐明，有待临床进一步研究。降脂治疗是HLP的核心治疗，限制高脂饮食和改变生活方式是避免高脂血症患者发生或诱发AP的长期措施，治疗上除AP常规治疗外，还需采取HLP的病因治疗措施，血液净化能够迅速降低血TG水平，明显改善预后，减少复发，但目前关于血液净化时机、方式等尚未统一，仍有待临床进一步研究。