小细胞肺癌精准治疗进展

(青岛大学附属医院肿瘤精准医学中心，山东 青岛 266061)

肺癌是我国发病率最高的肿瘤，也是肿瘤患者死亡的主要原因之一[1-2]。根据病理组织学类型的不同，肺癌主要分为两类：非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)和小细胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)。SCLC具有恶性程度高、侵袭性强、发展快以及预后差等特点[3-4]。尽管SCLC仅占所有肺癌发病率的10%～15%，但2/3以上的SCLC患者在确诊时就已经发生了转移[5]。SCLC患者中，只有少数局限期患者有手术机会，因此以铂类为基础的化疗仍然是大多数SCLC患者首选的一线治疗方案[6-7]。SCLC对放化疗非常敏感，放化疗后病灶很快缩小但患者往往短期内复发，如广泛期小细胞肺癌(extensive stage-small cell lung cancer, ES-SCLC)患者的2年生存率不足5%[8-9]。近20年来，国内外临床研究在提高SCLC患者总生存期(OS)方面没有获得突破性进展[10]。

当然，随着肿瘤精准医学的快速发展，SCLC无药可用的困境正在改变。在免疫治疗领域，程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂阿替利珠单抗和度伐利尤单抗的出现，改变了SCLC一线治疗的历史；程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂纳武利尤单抗率先填补了SCLC免疫治疗的空白，紧随其后的是帕博利珠单抗，两者在后线治疗领域取得了令人满意的效果。在分子靶向治疗领域，安罗替尼给SCLC患者的后线治疗带来了新的希望；阿帕替尼、奥拉帕利的临床试验也正在如火如荼地进行中。本文就SCLC在免疫治疗和靶向治疗的新进展作一综述，希望能够为更多的SCLC患者提供新的治疗选择。

1 免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是针对免疫检查点(PD-1、PD-L1、CTLA-4等)研发的单抗类药物，其主要作用是通过阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制，激活T淋巴细胞的特异性杀伤功能，达到抗肿瘤目的。

1.1 阿替利珠单抗

阿替利珠单抗是一种高亲和力的人源化单克隆免疫球蛋白G1(IgG1)抗体[11]，能够与PD-L1特异性结合，同时阻止PD-L1与PD-1、B7-1的结合，并且还能够激活T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用[12-13]。同时，阿替利珠单抗的Fc段结构域经过修饰，避免了抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用发生，阻止表达PD-L1的活化T细胞被杀伤[14]。

基于IMpower133临床试验的结果，美国食品药品监督管理局(FDA)于2019年3月19日批准阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC的一线治疗。在IMpower133研究中，来自21个国家的403例患者被随机分为阿替利珠单抗组和安慰剂组，比例为1∶1。经13.9个月中位随访时间，阿替利珠单抗组的中位OS达到12.3个月(95%CI=10.8～15.9)，比安慰剂组大约延长2个月，打破了ES-SCLC患者平均OS小于1年的记录。中位无进展生存期(PFS)方面，阿替利珠单抗组5.2个月(95%CI=4.4～5.6)，安慰剂组4.3个月(95%CI=4.2～4.5)[15]。2019年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上更新的IMpower133研究结果显示，中位随访22.9个月后，阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC可持续改善患者OS和PFS，并且18个月的总生存率阿替利珠单抗组明显优于对照组(阿替利珠单抗组34%，安慰剂组21%)[16]。阿替利珠单抗成为了第一个获批ES-SCLC一线治疗的免疫检查点抑制剂，并于2020年2月13日正式获得国家药品监督管理局批准后在中国上市，为SCLC患者的治疗带来了曙光。

1.2 度伐利尤单抗

度伐利尤单抗也是一种靶向于PD-L1的人源化IgG1单克隆抗体[17-18]。CASPAIN是一项随机、开放性的Ⅲ期临床研究，该研究将未接受过治疗的805例ES-SCLC患者以1∶1∶1的比例随机分为度伐利尤单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷组、度伐利尤单抗+Tremelimumab+顺铂/卡铂+依托泊苷组，以及顺铂/卡铂+依托泊苷组。2019年9月，在巴塞罗那世界肺癌大会(WCLC)上报告的CASPAIN临床试验结果显示，与标准方案(顺铂/卡铂+依托泊苷)相比，接受度伐利尤单抗治疗的患者(度伐利尤单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷)生存期更长，其中位OS达到了13.0个月(95%CI=11.5～14.8)，而标准化疗方案中位OS仅为 10.3个月(95%CI=9.3～11.2)[19]。这一结果比阿替利珠单抗联合化疗方案OS又延长了0.7个月。2020年V2版美国国立综合癌症网络(NCCN)指南将度伐利尤单抗+顺铂/卡铂+依托泊苷列入SCLC一线治疗1类证据，作为优选方案。2020年3月30日度伐利尤单抗经FDA批准成为第二款一线治疗ES-SCLC的PD-L1抑制剂，继阿替利珠单抗之后，再次证实了PD-L1抑制剂联合化疗一线治疗SCLC的有效性。

1.3 纳武利尤单抗

CheckMate032研究是一项多中心、开放性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗晚期实体瘤的安全性和疗效，其主要终点为客观缓解率(ORR)[20]。研究结果显示，纳武利尤单抗单药治疗复发性SCLC的ORR为11.9%(95%CI=6.5～19.5)，且这一结果与PD-L1表达水平是否大于1%无关[21]。该试验扩展队列的最新初步数据显示出，接受联合治疗(纳武利尤单抗1 mg/kg+伊匹木单抗3 mg/kg)的患者1年总生存率为43%，而接受纳武利尤单抗单药治疗的患者1年总生存率为33%[22]。进一步数据表明，肿瘤突变负荷可能是评估患者是否会对纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗产生反应的生物标志物[23]。依据CheckMate032的研究结果，NCCN指南已将PD-1单抗纳武利尤单抗单药疗法或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗疗法作为初次治疗后6个月内或更短时间内复发的SCLC患者的二线治疗2A级别的推荐方案。2018年8月16日，纳武利尤单抗获批SCLC三线治疗适应证，成为首个获得FDA批准的SCLC三线免疫治疗方案。然而2018年10月12日美国百时美施贵宝公司却宣布其Ⅲ期临床试验CheckMate331失败。与化疗方案相比，纳武利尤单抗单药二线治疗SCLC未能延长患者的OS。

1.4 帕博利珠单抗

同为PD-1抑制剂，帕博利珠单抗在SCLC后线治疗领域同样表现优异。多队列Ⅰb期临床研究Keynote028旨在评估帕博利珠单抗在PD-L1表达阳性的晚期实体瘤患者中的安全性和有效性。尽管先前的研究表明PD-L1在SCLC当中的表达水平比较低[24]，但是Keynote028研究结果显示，帕博利珠单抗治疗PD-L1表达阳性的SCLC患者的ORR为33.3%(95%CI=15.6%～55.3%),患者中位PFS为1.9个月(95%CI=1.7～5.9)，中位OS为9.7个月(95%CI=4.1～未达到)[25]。后续的Ⅱ期临床试验Keynote158研究同时纳入了PD-L1阳性和阴性的患者，共64例SCLC患者每3周接受帕博利珠单抗200 mg进行治疗，经过7.7个月中位随访时间后患者总体ORR为19.3%，中位OS达7.7个月(95%CI=5.2～10.1)，中位PFS为2.0个月(95%CI=1.9～2.1)。帕博利珠单抗单药治疗在接受过两种或两种以上方案治疗的复发或转移性SCLC患者中表现出了良好疗效，且反应持久[26]。基于这一结果，2019年6月FDA批准了帕博利珠单抗作为SCLC三线及以上治疗的标准治疗选择。

2 分子靶向治疗

分子靶向治疗是根据分子水平上靶点的不同，以病变细胞为靶点，精准杀伤肿瘤细胞的治疗方式。

2.1 抗血管生成药物——安罗替尼

安罗替尼是由我国正大天晴公司自主研发的小分子多靶点口服酪氨酸激酶抑制剂[27]。2019年8月30日，国家药品监督管理局宣布，安罗替尼新适应证获批，用于三线治疗SCLC。ALTER1202是一项随机、双盲、多中心的Ⅱ期临床试验，共纳入了120例至少接受过两种化疗方案且至少有一个可测量病灶的晚期SCLC患者。所有患者随机分为安罗替尼组(82例)和安慰剂组(38例)，患者在治疗的第1～14天口服安罗替尼或安慰剂，然后停药7 d，以21 d为一个治疗周期。观察的主要终点为PFS，次要终点为OS、ORR、疾病控制率、安全性和耐受性。2018年9月的WCLC上，程颖教授口头报告了安罗替尼的初步研究结果，安罗替尼组中位PFS较安慰剂组延长3.4个月(4.1个月vs. 0.7个月)，降低了81%的疾病进展风险[28]。2019年ESMO上更新的数据显示安罗替尼组中位OS较安慰剂组延长了约2.4个月(7.3个月vs. 4.9个月)，且没有新的不良反应发生。亚组分析显示，即使是经多线治疗后的SCLC脑转移患者也有从安罗替尼治疗中获益的趋势。ALTER1202显示了安罗替尼在SCLC三线及以上治疗的突出疗效，开创了国产靶向药物治疗SCLC的先河。

抗血管生成药物在抗肿瘤治疗的同时，还能逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，提高免疫检查点抑制剂的疗效，发挥增效作用[29]。为了解决靶向治疗继发性耐药的难题，提高免疫治疗抗肿瘤疗效，研究者正试图将安罗替尼与免疫治疗联合应用，进行临床试验，以探索SCLC治疗的新方案。

2.2 抗血管生成药物——阿帕替尼

2014年12月13日，中国自主研制的用于治疗晚期胃癌的小分子靶向药物“甲磺酸阿帕替尼片”在获得国家药品监督管理局批准以后上市[30]。一些NSCLC、肝癌、结直肠癌和其他肿瘤的临床研究也显示，阿帕替尼毒副作用小，病人耐受性好[31-32]。然而，阿帕替尼在治疗SCLC效果方面，仍然缺乏证据，还需进一步深入研究。

另外，一项多中心的、前瞻性的Ⅱ期临床研究(NCT02945852)结果显示，对于二线或者三线化疗后复发的ES-SCLC患者，阿帕替尼单药治疗效果良好。截至2018年11月15日，意向治疗人群共40例患者中7例(17.5%)获得客观缓解，患者的中位PFS为3.0个月，OS为5.8个月，进一步行阿帕替尼单药治疗SCLC的Ⅲ期临床试验是必要的[33]。

2.3 PARP抑制剂——奥拉帕利

PARP抑制剂通过阻碍DNA损伤修复机制促进肿瘤细胞凋亡，达到抗肿瘤的效果[34]。奥拉帕利作为PARP抑制剂之一，已被批准用于晚期卵巢癌和转移性乳腺癌等癌症的治疗[35-36]。替莫唑胺被认为是复发性SCLC标准治疗的可选方案之一，但是其单药治疗的作用有限，中位缓解持续时间只有3.5个月[37]。奥拉帕利和替莫唑胺联合治疗SCLC，可能具有显著的抗肿瘤效果。中位随访7.1个月后，患者的ORR约为41.7%(20/48)，中位PFS为4.2个月(95%CI=2.8～5.7)，中位OS为8.5个月(95%CI=5.1～11.3)，奥拉帕利和替莫唑胺联合方案显示出惊人的疗效和良好的临床预后[38]。该研究结果表明，奥拉帕利与替莫唑胺联合用于复发性SCLC，可能成为一种有前景的治疗方法。

2.4 Rova-T靶向治疗

δ样蛋白3(DLL3)在大多数SCLC肿瘤细胞中呈高表达[39]，该蛋白参与调控Notch信号通路[40]。Rova-T是一种新型抗体耦联药物，能够特异性识别肿瘤细胞表面的DLL3蛋白，利用自身携带的高效小分子药物毒素杀灭肿瘤细胞[41]。这一药物一度被肿瘤界认为是打破SCLC靶向治疗僵局的革命性药物[42]。然而，2019年8月29日，被美国艾伯维公司寄予厚望的Rova-T临床研究却宣告失败，因为与安慰剂对照组相比，接受Rova-T治疗的患者缺乏生存益处[43]。Rova-T的三线治疗虽然失败了，但针对DLL3这一靶点的其他药物正在研究中。

3 总结与展望

如今，SCLC多年以来无药可用的困境正在发生改变，免疫治疗在一定程度上为SCLC的治疗指明了前进的方向。然而在今后仍需要大量的研究，进一步确定有效的生物标记物，以筛选适合免疫治疗的人群。在靶向治疗方面，治疗SCLC的道路依然坎坷。由于SCLC遗传变异复杂，仅依靠单一靶向药物作用于某个靶点，很难控制肿瘤的进展。积极研究SCLC分子生物学特征，并筛选有效的驱动基因，可能会为SCLC靶向治疗开辟新的方向。将靶向治疗与免疫治疗、化疗联合应用，也许将成为SCLC更好的治疗方案。SCLC的精准治疗依然任重而道远，联合治疗终将是未来的方向。相信在不久的将来，随着免疫治疗、分子靶向治疗方法的改进及新型化疗药物的不断研发，将拓宽SCLC精准治疗的道路，从而改变SCLC患者的命运。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：张晓春进行了研究的设计；张凤、姜曼、周娜和秦康参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed byZHANGXiaochun. The manuscript was drafted and revised byZHANGFeng,JIANGMan,ZHOUNa, andQINKang. All the authors have read the last version of the paper and consented submission.