组织学绒毛膜羊膜炎产妇产前应用地塞米松对胎龄<34周早产儿早期呼吸功能等的影响

(1 青岛大学医学部，山东 青岛 266034； 2 青岛大学附属青岛妇女儿童医院新生儿重症监护室)

组织学绒毛膜羊膜炎(histological chorioamnionitis，HCA)因临床表现隐匿而容易被临床医师忽视，需产后行胎盘病理检查才能确诊[1-2]。研究表明，HCA可引起早产儿多器官损伤，其中肺部为最易累及的脏器。2019年欧洲新生儿呼吸窘迫综合征(NRDS)防治指南建议，对于孕龄34周内存在早产风险的产妇，应在分娩前24 h应用单疗程糖皮质激素(ACS)治疗[3]。尽管产前ACS的应用成功降低了早产儿呼吸系统疾病的发病率和病死率，但有文献表明，产妇应用ACS会导致早产儿感染率和死亡率的增高[4]。因此，目前尚未明确ACS是否能在不增加感染风险的前提下，用于HCA产妇及其早产儿的治疗。本研究旨在探究合并HCA产妇产前应用地塞米松对其早产儿呼吸功能及感染发生情况的影响，以进一步指导临床。

1 材料与方法

1.1 材料来源

收集2017年11月—2020年6月在青岛妇女儿童医院产科出生并收住新生儿重症监护室、胎龄<34周的单胎早产儿及其母亲的临床资料，其母产前胎盘病理检查符合合并HCA的诊断[5]。早产儿排除标准：①母亲患有其他感染性疾病；②早产儿有中枢神经系统畸形或严重并发症(如先天性脑积水、胆红素脑病、低血糖脑病等)、膈疝、呼吸系统畸形，以及除室间隔缺损、房间隔缺损或动脉导管未闭外的严重先天性心脏病；③患儿患有遗传代谢疾病及染色体病；④患儿住院期间中途放弃治疗或病历资料不完整。经排除后纳入研究的早产儿共265例，根据产妇是否在产前7 d内使用地塞米松，将早产儿分为A组(46例，未使用地塞米松)、B组(60例，使用1～2次地塞米松)和C组(159例，使用3～4次地塞米松)。ACS使用参照我国2014年发布的《早产临床诊断与治疗指南》[6]，分娩前进行一个完整疗程的地塞米松注射液治疗(6 mg肌肉注射，每12 h 1次，共4次)。

1.2 临床资料收集

①母亲资料：年龄，生产方式，产前1周内外周血白细胞(WBC)、C反应蛋白(CRP)水平，妊娠期高血压史，妊娠期糖尿病病史，胎盘标本病理结果(标本采集参照KHONG等[7]的操作标准)，地塞米松使用情况。②早产儿生后基本资料：胎龄，性别，出生体质量，出生头围，生后1、5 min的Apgar评分[8]，以及新生儿危重病例评分(NCIS)[9]。③早产儿呼吸功能指标及并发症资料：呼吸窘迫评分[10]，生后1 h内的动脉血气指标(pH值、PO2、PCO2、乳酸)、生后6 h氧合指数、有创呼吸支持例数、无创通气时间、总呼吸支持时间、总吸氧时间，以及呼吸衰竭、NRDS、支气管肺发育不良(BPD)的发生情况。④早产儿感染指标及并发症：生后3 d内外周血WBC计数及CRP、降钙素原(PCT)水平，以及新生儿肺炎、败血症、新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)、化脓性脑膜炎发生情况。早产儿住院期间主要并发症诊断均参照《实用新生儿学》第5版中的标准[8]。

1.3 统计学方法

应用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。非正态分布的计量资料以M(P25,P75)表示，组间比较采用K-W秩和检验，组间两两比较采用Nemeyi法。计数资料以例(χ/%)表示，率的比较采用卡方检验，组间两两比较采用卡方分割法。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 三组早产儿生后基本指标及其母亲基本资料的比较

三组母亲年龄、生产方式、产前1周内外周血白细胞(WBC)与C反应蛋白(CRP)水平、妊娠高血压史、妊娠期糖尿病病史比较差异均无显著性(P>0.05)；三组早产儿胎龄、性别、出生体质量、NCIS评分比较差异均无显著意义(P>0.05)。C组的1、5 min Apgar评分高于A组，C组的5 min Apgar评分高于B组，差异有显著性(H=10.193、20.780，P<0.05)。见表1。

2.2 三组早产儿呼吸功能指标的比较

A组生后1 h内动脉血气乳酸值大于B、C两组，差异有显著性(H=12.566，P<0.05)，B、C组比较差异无显著性(P>0.05)。B组的有创呼吸支持比例低于A组，C组的总呼吸支持时间、无创通气时间、呼吸窘迫评分均低于A组，B组生后6 h氧合指数高于A组，差异有显著性(H=8.361～13.398，P<0.05)，其中B、C组两两比较差异均无显著性(P>0.05)。三组早产儿总吸氧时间及生后1 h内pH值、PO2、PCO2等动脉血气指标比较差异均无显著性(P>0.05)，见表2。

2.3 三组早产儿呼吸系统并发症发生情况比较

A组的呼吸衰竭发生率显著高于B、C组(χ2=14.646，P<0.05)，B、C组比较差异无显著性(P>0.05)。A组NRDS、BPD的发生率显著高于C组(χ2=17.774、9.403，P<0.05)，A与B组、B与C组NRDS、BPD发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 三组早产儿感染指标及合并症比较

三组早产儿感染指标及合并症比较，差异均无显著性(P>0.05)。见表4。

3 讨 论

在世界卫生组织2015年提出的改善早产儿预后推荐中，ACS居4类产前用药(ACS、宫缩抑制剂、硫酸镁、抗生素)的首位[11]。大量研究结果表明，ACS已被视为有早产风险孕妇改善早产儿预后的标准药物，因为它能有效地降低NRDS、颅内出血、NEC的发生率和胎儿死亡率[12]。迄今为止，多项研究表明了产妇应用ACS对改善早产儿预后的优势，包括加速胎儿器官成熟[13]、稳定其血压和血流动力学等[14]。据报道，超过85%的早产儿暴露于产前炎症环境中，在发达国家或地区中，超过90%的早产儿母亲在产前接受ACS治疗[15]。

表1 三组早产儿生后基本资料及其母亲资料比较Tab.1 Comparison of the basic data of preterm infants after birth and the data of the mothers between the three groups

表2 三组早产儿呼吸功能指标比较Tab.2 Comparison of respiratory parameters between the three groups of preterm infants

表3 三组早产儿呼吸系统并发症发生情况比较[例(χ/%)]Tab.3 Comparison of the incidence rates of respiratory complications between the three groups of preterm infants [n(χ/%)]

近年来，随着ACS在更多的国家和地区的广泛使用，大多数产前有炎症风险的产妇同时接受了ACS的治疗。一项以恒河猴为动物模型的实验研究表明，产前炎症改善了猴肺的顺应性，ACS应用对促进胎肺成熟也有积极作用[16]。研究显示，与单独暴露在宫内感染环境中相比，胎儿对炎症和ACS的共同暴露导致胎儿肺成熟增强[17]。这些研究表明，在轻中度产前炎症环境中，接受ACS治疗对早产儿早期呼吸功能改善有益。既往研究表明，HCA可增加早产儿BPD发生率和脑白质损伤[18-19]，但对NRDS存在保护作用[20]，因此HCA对早产儿的影响有两面性。本研究则进一步探究了在HCA环境下，产妇应用ACS对早产儿的影响。

本研究结果显示，各组早产儿在呼吸支持指标及氧合指数等方面比较差异有显著性，表明了产妇使用地塞米松对早产儿早期呼吸功能有保护作用。产妇应用ACS可使胎儿外周血白细胞介素6(IL-6)升高，继而诱导表面物质活性蛋白B表达增加，促进肺表面活性物质(PS)的产生，进一步促进胎儿肺脏成熟[21]。本研究结果表明，产妇应用地塞米松可降低早产儿NRDS、BPD及呼吸衰竭的发病率。美国一项纳入一万余名早产儿的前瞻性队列研究发现，母亲应用完整或部分疗程的ACS可降低早产儿NRDS发生率及死亡率，但没有降低BPD的发生率[22]，与本研究结果不一致。分析原因可能与医疗水平及妊娠管理方式的不同有关。出生后使用PS治疗、改善营养和通气策略等可极大地改变产前处于炎症环境中的早产儿的预后[23]，改善早产儿BPD的发生情况。产妇产前炎症和ACS类药物的相互作用，可以同时降低NRDS、呼吸衰竭等短期并发症和BPD等长期并发症的发生率[24]，这与本研究结论一致。

表4 三组早产儿感染指标及合并症比较 Tab.4 Comparison of infection indicators and comorbidities between the three groups of preterm infants

尽管ACS成功降低了早产儿的短期呼吸系统发病率和死亡率，然而有报道显示，ACS可导致早产儿感染率、死亡率增加以及产妇感染的风险增加[25]。一项研究分析表明，ACS的干预增加了早产儿严重感染的风险[26]。这可能与医疗水平欠发达地区的产妇营养健康水平以及研究对象医疗条件水平的差异有关，使得产妇以及早产儿发生感染可能性增加[27]。本研究结果表明，使用地塞米松未造成HCA产妇感染加重，也没有引起早产儿感染性疾病发生率升高。两项Meta分析的结果均显示，在孕妇产前发生HCA的情况下，应用ACS可以降低新生儿死亡率及感染等情况发生的风险[28-29]，这与本研究结果相符。

综上所述，产妇应用地塞米松治疗对HCA暴露的早产儿的早期呼吸功能有保护作用，可降低呼吸衰竭、NRDS、BPD的发病率，且不会增加早产儿感染发生的风险。

本研究局限性在于为单中心小样本研究，研究结果需更大样本量的多中心研究证实；其次未把未存活早产儿及其死亡原因纳入分析，有增加结果的假阳性率的可能。上述相关因素待日后进一步研究论证。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest： All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：单若冰、孙启斌、王黛婧、侯雨阳参与了研究设计；孙启斌、单若冰参与了论文的写作和修改。所有的作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions： The study was designed bySHANRuobing,SUNQibin,WANGDaijing, andHOUYuyang.The manuscript was drafted and revised bySUNQibinandSHANRuobing.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.