慢性阻塞性肺疾病合并肺血栓栓塞症的研究进展

陈国华，万 秋，何 婷，唐莉歆 综述，王 勇△ 审校

重庆市公共卫生医疗救治中心：1.急诊医学科；2.呼吸老年科，重庆 400030

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是全球发病率及病死率均较高的慢性病，COPD患者病情反复、迁延不愈，给患者家庭及社会带来了沉重的经济负担，且随着引起COPD的危险因素不断增多及人口老龄化加剧，COPD造成的经济负担将持续增加[1]。COPD急性加重导致患者肺功能急剧下降，COPD患者的死亡多与病情急性加重有关。导致COPD急性加重的原因较多，主要原因为感染，但还有约30%的COPD患者病情急性加重的原因尚不明确[2]。既往研究提示，有18%～25%的COPD急性加重是由肺血栓栓塞症(PTE)导致的[3]，且COPD是PTE发生的独立危险因素[4]，COPD患者比非COPD患者PTE的发病率明显升高，且随着年龄的增长发病率有升高趋势[5]。因为COPD急性加重与COPD合并PTE的临床表现相似，均为呼吸困难、气促不适，所以常导致延迟诊断和漏诊的发生。本文就COPD合并PTE的研究进展进行综述。

1 流行病学

静脉血栓栓塞症(VTE)包括PTE和深静脉血栓(DVT)。急性感染是VTE发生的独立危险因素[6]，COPD急性加重患者VTE发生风险也会增加[7]。目前多项研究显示，COPD患者发生PTE的概率为3.3%～33.0%[2-3,5]。SIDNEY等[8]的研究指出，COPD患者发生PTE的风险是非COPD患者的2倍；而CHEN等[5]的研究指出，COPD患者发生PTE的风险较非COPD患者升高3～4倍。加拿大的1项针对35 772例患者的回顾性研究发现，COPD患者PTE的发生风险较非COPD患者明显升高，OR为5.46(95%CI：4.25～7.05)[9]。COPD患者的VTE发生风险增加与疾病严重程度相关[10]。BARVIK等[11]的研究显示，COPD的严重程度不同，其VTE发生风险也不同，COPD Ⅲ/Ⅳ期患者的VTE发生风险为非COPD者的1.6倍，并且病情严重的COPD患者PTE发生风险明显高于DVT的发生风险。87%～97%的PTE血栓来源于下肢血栓，尤其是下肢DVT，部分为原位血栓[4,12]。COPD急性加重患者中约2/3的PTE发生于肺主动脉、大叶动脉或小叶间动脉[2],但不一定均有下肢DVT形成[4],无DVT的COPD患者合并PTE时更易漏诊。

2 危险因素

血液高凝状态、血管内皮损伤及血液淤滞是血栓栓塞形成的“三要素”，而COPD患者中这些因素常持续存在，尤其是COPD急性加重期，患者在急性加重期后的30 d至1年内发生急性心血管事件的概率明显升高[13]。针对COPD患者，影响PTE形成的因素如下：(1)COPD急性加重期患者根据病情常需使用类固醇激素进行抗炎、平喘治疗，但类固醇激素的使用诱导了血液的高凝性,口服类固醇激素较静脉使用时PTE形成风险相对降低。(2)COPD患者多有缺氧，急性加重时更加明显，低氧血症刺激骨髓，使红细胞生成代偿性增加，进而导致红细胞增多症，血液淤滞，增加PTE形成风险[14]；且缺氧导致肺血管改变，包括血管内壁增厚、小动脉硬化、血管阻力增加、血流停滞[15]。(3)COPD急性加重期患者更易出现下呼吸道感染，此时C反应蛋白、纤维蛋白原、肿瘤坏死因子等炎症介质较稳定期显著增加，而这些介质可促进PTE形成[10]。(4)COPD患者肺功能差、活动受限、长期卧床，尤其在急性加重期更加严重,卧床时间>3 d的患者PTE形成风险明显增加，此外，COPD患者常合并心力衰竭、缺血性心脏病、慢性肾脏病等，使PTE形成风险进一步增加[16]。

3 临床表现与诊断

3.1临床表现 COPD合并PTE患者无典型临床表现，以呼吸困难、气促、心动过速、缺氧、肺动脉高压为主。研究发现，与无COPD患者相比，COPD合并PTE患者更易出现呼吸困难、胸痛、双下肢不对称性水肿及心力衰竭的相关症状[17]。

3.2临床诊断

3.2.1初步评估 临床采用无创、快速、简便的方法对PTE发生风险进行初步评估是指导下一步诊治的关键。欧洲心脏病学会推荐使用简化Wells评分量表和修订版Geneva评分量表进行PTE风险评估,其中修订版Geneva评分量表更适用于门诊、急诊患者的初步评估[18]。

3.2.2血液学检查 D-二聚体<500 ng/mL被认为是排除PTE的标准，但感染、肿瘤、手术等亦可能引起D-二聚体水平升高[19]，因此D-二聚体用于评估COPD合并PTE的阴性预测值较高，阳性预测值较低。无呼吸道感染症状和血浆D-二聚体≥500 ng/mL可用于预测COPD合并PTE；但SHAPIRA-ROOMAN等[3]的研究发现，D-二聚体水平明显升高的患者也可能未合并PTE，D-二聚体水平正常的患者也可能存在PTE，出现上述情况可能与年龄、吸烟、合并症等多种因素的影响有关，也提示单独采用D-二聚体对PTE进行诊断具有局限性，需联合其他评估方法[20]。《中国血栓性疾病防治指南》[21]推荐临床应用简化Wells评分量表、修订版Geneva评分量表联合D-二聚体筛查急性PTE。研究发现，对临床怀疑PTE的患者，采用简化Wells评分量表联合年龄调整后的D-二聚体水平(>50岁时的PTE诊断阈值为年龄×10 μg/L)进行诊断的效能较单独使用D-二聚体水平诊断的效能更高，可使5%的患者避免进行不必要的进一步检查[22]。

研究指出，血小板及单核细胞与PTE形成有关，与传统的指标D-二聚体相比，单核细胞与大血小板比例(MLPR)对COPD合并PTE的评估具有一定价值，且不受年龄、吸烟状态等的影响，但合并2型糖尿病、充血性心力衰竭、慢性肾脏病等可能会有影响[15]。目前仍需更多的研究证实MLPR对COPD合并PTE的诊断价值。研究发现，COPD合并PTE患者的血小板分布宽度升高，且血小板分布宽度升高与PTE的发生风险增加相关[23]。SEVÜK等[24]的研究也支持这一结论，并指出PTE患者血小板体积增加，且平均血小板体积、血小板分布宽度是预测急性DVT首发患者发生急性PTE的有效指标，但需要更大样本量的研究证实这一结论。1项纳入1 043例患者的多中心研究发现，血气分析中二氧化碳分压与PTE的发生率相关，故临床应重视血气分析中二氧化碳分压降低的情况[25]。

3.2.3影像学检查 CT肺动脉造影(CTPA)可直观地显示肺动脉内血栓形态、部位及血管堵塞程度，具有无创性，其识别远端肺动脉内的血栓特异度可达95%[26]，尤其对肺段及以上肺动脉分支的血栓诊断价值更高，是目前诊断PTE的首选检查方法。对于血流动力学不稳定的疑似PTE患者，推荐完善CTPA以明确诊断或排除诊断，对于血流动力学稳定的疑似PTE患者，推荐将CTPA作为首选的确诊检查手段[27]。但不是每个患者都适合进行CTPA检查，有肾功能异常、造影剂过敏等检查禁忌证的患者不宜进行该检查，此外，该检查具有辐射性，易增加肿瘤发生风险[28]。

肺通气灌注核素扫描(V/Q扫描)适用于肾功能异常、造影剂过敏及妊娠期的疑似PTE患者，其典型征象是沿肺段分布的肺灌注缺损，并与通气显像不匹配。但V/Q扫描在COPD合并PTE中的诊断价值不明确，因为COPD患者常伴有肺血管病变，肺血管病变相关的局部血流和通气异常将干扰V/Q扫描检查结果[29]，不过V/Q扫描依然具有较好的阴性筛查价值。

PTE患者的肺血管造影表现主要为肺动脉腔内充盈缺损、完全闭塞或者血管截断缺支等。肺血管造影检查的图像清晰，是诊断PTE的“金标准”，但其是一项有创检查，风险较大，价格昂贵且辐射量大，一般不作为PTE的常规检查方法。

超声检查是一种简便、无创的检查方法。COPD患者，尤其是急性加重期患者，常因活动耐量明显降低、卧床时间长等导致下肢静脉血栓形成风险升高。大部分的PTE是由于下肢静脉血栓脱落引起，尤其是下肢DVT[4]，故对疑似PTE的患者有必要行下肢静脉超声检查，以指导临床诊治。此外，超声心动图检查可用于排除其他心血管疾病，PTE患者超声心动图检查可发现右心室负荷过重、肺动脉高压的表现，可为PTE危险分层提供依据。

4 治疗与预防

4.1预防 活动量少、缺氧、反复感染、激素使用等是COPD患者发生PTE的危险因素，可通过适当活动、氧疗、避免反复感染、减少激素使用等方式降低PTE发生风险。评估PTE发生风险，若为高风险患者，做好预防工作，如预防性使用低分子肝素抗凝，不仅可降低血栓形成风险，也可在一定程度上改善肺功能[30]；若临床高度怀疑为PTE，且评估出血风险低时，可在确诊前就进行抗凝治疗。

4.2治疗 治疗COPD合并PTE患者需要根据病情在氧疗、抗感染、解痉平喘、止咳化痰等控制COPD的基础上联合溶栓或抗凝治疗。无抗凝禁忌证的COPD患者在诊断PTE后需立即予以抗凝治疗，治疗方案根据其危险分层情况进行选择。抗凝治疗的标准疗程为至少3个月，部分患者在3个月的抗凝治疗后如PTE的危险因素持续存在，为降低其复发率，需要继续进行抗凝治疗[31-33]。目前，应用的抗凝药物主要分为胃肠外抗凝药物和口服抗凝药物。PTE初始抗凝药物推荐肝素、低分子肝素、磺达肝葵钠、负荷量的利伐沙班或阿哌沙班。对于出现血小板减少伴PTE的患者，推荐应用非肝素类抗凝药物，如阿加曲班和比伐卢定[27]。采用口服抗凝药物治疗是低危PTE患者的一线治疗方案，中高危PTE患者完成前期治疗或病情相对稳定后应继续采用口服抗凝药物治疗。新型口服抗凝药物与维生素K拮抗剂疗效相当，但新型口服抗凝药物比维生素K拮抗剂能更好地避免出血，具有较高的安全性。《中国血栓性疾病防治指南》建议低危PTE患者尽早下床活动；高危PTE患者在充分抗凝治疗后也应尽早下床活动[21]。

对于亚节段性的PTE患者是否需要抗凝治疗尚存在争议，但有研究提示这部分患者静脉血栓形成风险增加，若无抗凝禁忌证，均应予以抗凝治疗[27]；但也有研究发现，约4%的住院患者使用治疗剂量的肝素或低分子肝素抗凝后，出现中度或重度出血，包括致命性的颅内出血和其他出血事件[27]，因此亚节段性PTE患者是否进行抗凝治疗需根据病情来评估，抗凝治疗期间需严密随访患者是否有全身出血征象。

对于高危或血流动力学异常的COPD合并PTE患者，推荐溶栓治疗，若有溶栓治疗相对禁忌证可减少溶栓药物剂量，必要时还可行导管内溶栓、手术取栓。急性高危PTE或有恶化趋势的中危PTE患者若有肺动脉主干或主要分支血栓，且存在高出血风险或溶栓禁忌证，或积极的内科治疗无效，可行经皮导管介入治疗。经积极内科或介入治疗无效的急性高危PTE患者，肺动脉血栓切除术可作为全身溶栓的替代补救措施。

5 预 后

COPD合并PTE较单纯的COPD或单纯的PTE病情更复杂。COPD合并PTE患者ICU入住率更高，住院时间更长，死亡风险升高，经济负担增加[28]。抗凝治疗过程中，出血是最常见的并发症。研究指出，血流动力学稳定的PTE患者中，女性的死亡风险是男性的1.6倍，大出血的风险是男性的2.1倍；随访1个月后，女性的病死率高于男性[30]。这说明抗凝治疗中出血风险的评估监测尤为重要，且女性患者抗凝治疗的强度及出血风险可能更需要有效监测。常规抗凝治疗后是否需要延长抗凝时间尚无统一标准。1项前瞻性队列研究在COPD合并PTE患者停止抗凝治疗后对其随访了3年，结果显示合并COPD与PTE复发风险增加无关，也与总体病死率无关[34]。但另一项纳入28 920例患者的多中心前瞻性研究结果提示，在随访1周和3个月时，合并COPD的VTE患者总病死率、复发性PTE和出血发生率明显高于无COPD患者；相比DVT患者，PTE患者治疗后的复发风险更高，停用抗凝药物的患者复发率可达7%～9%；即使经足够时间和剂量的抗凝治疗后，2周内复发VTE的概率仍可达11.2%[35]。1项针对非COPD患者合并PTE的前瞻性研究发现，与使用安慰剂的患者相比，使用维生素K拮抗剂治疗后继续服用阿司匹林2～4年的患者PTE复发风险降低30%；随机对照研究也表明，延长维生素K拮抗剂的使用时间可避免患者PTE复发，但出血风险会增加[36]。因此，评估患者血栓形成风险，对血栓形成高危和非常高危的患者，延长出院后血栓预防治疗时间可以降低PTE的发生率。

6 小 结

COPD合并PTE发病率较高、预后差，无典型临床表现，容易漏诊。对于COPD患者建议常规与PTE进行鉴别诊断，完善简化Wells评分及D-二聚体检测以初步评估PTE发生风险，根据风险程度决定进一步检查方案。而针对明确合并PTE的COPD患者需立即予以抗凝治疗，抗凝治疗方案与单纯PTE患者相同，但仍需考虑个体化差异，是否延长抗凝治疗时间需要更多循证医学证据支持。