PSMA-PET在去势抵抗性前列腺癌诊断与治疗中的应用进展

刘犇 詹伟涛

前列腺癌是一种雄激素驱动的疾病，因此对晚期前列腺癌患者采取的全身治疗方法是雄激素剥夺疗法[1]。尽管该方法具有显著的效果，但几乎所有患者最终会发生疾病进展，并随之出现去势抵抗。研究显示，近年来虽然雄激素剥夺疗法在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）方面取得了一些进展，但患者平均生存期仅3年左右[2]。对于以治愈为目的的初始治疗（即根治性前列腺切除术、外照射放疗、近距离放疗）失败的患者，可以选择采取雄激素剥夺疗法，或在疾病进展情况下采取化疗[3]。对于非转移性CRPC患者，除常规雄激素剥夺疗法外，还可以使用3种不同雄激素受体抑制剂（恩杂鲁胺、阿帕他胺和达罗他胺）[4]。对于转移性CRPC患者，临床医生可以从基于紫杉烷的化疗（多西他赛或卡巴他赛）、抗雄激素治疗、223Ra、PARP抑制剂以及前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen,PSMA）靶向放射配体治疗中进行选择[5]。由于缺乏准确的CRPC预后模型，前列腺癌治疗方案的选择较为困难。近年来，PSMA-正电子发射型计算机断层显像（positron emission computed tomography,PET）的出现为前列腺癌的诊断与治疗带来新的希望[6-7]。因此，本文就PSMA-PET在CRPC诊断与治疗中的应用进展作一述评。

1 PSMA-PET概述

PSMA是Ⅱ型跨膜蛋白，由19个细胞内部氨基酸、24个跨膜氨基酸和707个细胞外氨基酸组成[8]。在过去几年里，PSMA的几种放射性标记小分子配体，如68Ga-PSMA-11、18F-DCFPyL 和18F-PSMA-1007，被引入作为前列腺癌的新型PET示踪剂。然而，目前晚期前列腺癌的检查仍然基于常规影像学，包括胸、腹、盆腔CT，以及MRI、全身骨扫描等。PSMA-PET在中高危型前列腺癌原发病或复发分期的诊断中表现出前所未有的准确性。在引入PSMA-PET的同时，转移性CRPC的治疗迅速发展，各种新的治疗方案获得批准或正在进行Ⅲ期临床研究中。在原发性前列腺癌中，PSMA-PET诊断盆腔淋巴结转移和远处转移方面均优于常规影像学检查。此外，PSMA-PET在前列腺内肿瘤定位中发挥重要作用，尤其是与多参数MRI结合使用时。在生化复发的前列腺癌患者中，尤其是在前列腺特异抗原（prostate specific antigen,PSA）水平较低的情况下，PSMA-PET具有更高的病变检出率。在根治性术后的寡转移患者中，PSMA-PET可以指导针对转移灶的靶向治疗，使患者生存获益。PSMA-PET是一种可靠的全身成像方式，能在CRPC二线治疗以及评估患者是否适合放射配体治疗（如177Lu-PSMA）中发挥关键作用[9]。

2 PSMA-PET在CRPC诊断中的应用

2.1 PSMA-PET在非转移性CRPC诊断中的应用非转移性CRPC是指尽管进行了充分的雄激素剥夺治疗，但血清睾酮仍低于50 ng/dl或1.7 nmol/L；间隔1周，连续3次PSA升高且较最低值升高＞50%，且PSA＞2 ng/ml（欧洲泌尿外科学会）或PSA＞1 ng/ml（前列腺癌工作组3），同时常规影像学检查提示无转移扩散[6，10]。

研究表明，PSMA-PET对非转移性CRPC的诊断准确性和可重复性更高。Eiber等[11]采用68Ga-PSMAPET/CT诊断前列腺癌根治术后生化复发且每年PSA升高速度≥5 ng/ml的患者，结果显示病变检出率达100%。一项多中心回顾性研究纳入接受过PSMAPET和常规影像学检查（CT+骨扫描或全身MRI）、PSA至少为1 ng/ml的CRPC患者67例，结果显示有10例患者在PSMA-PET诊断中分期升级，其中6例患者常规影像学诊断为非转移性CRPC[12]。对于患者的局部复发以及淋巴结、骨或内脏转移，PSMA-PET与常规影像学检查具有70%的一致性，但PSMA-PET表现出更好的可重复性和准确性，尤其是对于非转移性CRPC的患者[12]。Weber等[13]评估了PSMA-PET检测早期CRPC（PSA≤3 ng/ml）的价值，结果显示在55例CRPC患者中，41例患者 PSMA-PET呈阳性，16例仅有局部病变，25例有远处转移；因此认为早期CRPC检测有助于局部或寡转移病变的延迟治疗。Fendler等[14]对 200例非转移性 CRPC、PSA＞2 ng/ml和转移风险较高 [PSA倍增时间≤10个月和（或）Gleason评分≥8分]的患者进行PSMA-PET检测，结果显示55%的患者有远处转移，而常规影像学检查却为阴性。

越来越多证据表明，在常规影像学检查为非转移性CRPC的患者中，PSMA-PET检测 M1期CRPC的比例＞50%，这表明患者处于疾病早期进展的高风险中，应及时给予全身治疗。Lohaus等[15]在雄激素剥夺疗法期间PSA升高的患者中，通过PSMA-PET检测到转移。15例转移灶≤3个的患者接受高剂量放疗，其中11例PSA下降，6例超过12个月未检测到PSA进展。然而，目前尚未明确PSMA-PET对非转移性CRPC患者总体生存率及生活质量的影响。因此，可以将PSMA-PET纳入非转移性CRPC患者的临床分期和随访前检查，但其治疗决策还是应该基于常规影像学检查，而不应基于PSMA-PET的发现。

2.2 PSMA-PET在转移性CRPC诊断中的应用 相较于骨扫描，PSMA-PET具有更高的灵敏度和特异度，可以更早地发现转移病灶，使患者接受更早期的治疗。Rowe等[16]对8例转移性CRPC患者的进行骨扫描和18F-DCFBC-PSMA-PET检测，结果显示PSMAPET阳性但骨扫描阴性或可疑的比例为31%，骨扫描阳性但18F-DCFBC-PET阴性或可疑的比例为9%。Pyka等[17]将126例前列腺癌患者的68Ga-PSMA-PET与骨扫描检查结果进行比较，其中包括40例转移性CRPC患者，结果显示PSMA-PET和骨扫描均检测出骨转移病灶；由于未行活检，笔者对PET、骨扫描、附加成像及随访数据进行综合比较，认为PSMA-PET较骨扫描具有更高的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值。Harmon等[18]比较了Na18F-PET/CT和18F-PSMA-PET/CT在诊断前列腺癌骨转移中的空间一致性，结果显示随着转移性前列腺癌从去势敏感发展为去势抵抗，Na18F-PET/CT和18F-PSMAPET/CT检测结果的不一致性会更为明显。Brauer等[19]研究表明，68Ga-PSMA-PET作为常规分期以及在223Ra治疗前的影像学筛查手段，可以准确发现内脏转移和骨扫描中表现为摄取不足的骨转移，这可能导致大量患者治疗策略发生改变，应在未来临床试验中予以考虑。骨转移通常存在于转移性CRPC患者中，由于大部分活检肿瘤细胞不足以进行下一代DNA测序，因此阻碍了对CRPC的精准诊断。van Steenbergen等[20]证实PSMA-PET结合MRI弥散加权成像具有指导活检的潜力，有助于提高骨转移验证的成功率。

3 PSMA-PET在指导CRPC临床治疗中的应用

3.1 PSMA-PET在指导非转移性CRPC临床治疗中的应用 由于PSMA-PET能进行3D病灶定位，可能导致之前骨扫描发现的非转移性CRPC转变为转移性CRPC，从而影响患者的治疗决策[21]。与常规影像学检查相比，PSMA-PET可以更好地识别PCWG3 CRPC临床试验目标人群，尤其是对于非转移性CRPC[12]。SPARTAN研究评估了阿帕他胺在具有高转移风险的非转移性CRPC患者中的疗效，结果显示阿帕他胺治疗PSA倍增时间＜10个月的非转移性CRPC患者具有明显疗效，中位无转移生存期为40.5个月，明显高于安慰剂组的16.2个月[22]。但一项回顾性国际合作研究依据SPARTAN试验的纳入标准从大型队列中筛选出200例患者进行PSMA-PET检测，结果显示98%的患者检测到淋巴结转移和远处转移；尽管这些患者将受益于雄激素受体抑制剂，但局部挽救治疗是否在这个高风险队列中有额外益处仍然需要进一步探讨明确[23]。Heidegger等[24]指出，如果在采取阿帕他胺、达罗他胺和恩杂鲁胺治疗的Ⅲ期试验中使用PSMA-PET代替常规影像学检查诊断CRPC，非转移性CRPC患者转变为转移性CRPC患者的可能性较高。但到目前为止，批准用于M0、M1期CRPC治疗的新药的临床试验均基于骨扫描和CT检查，尚不清楚在非转移性CRPC患者中应用PSMA-PET是否使患者的治疗受益。因此，建议临床上认真评估PSMAPET的价值，为其可比性设定标准，并将其应用于未来前瞻性试验中。

3.2 PSMA-PET在指导转移性CRPC临床治疗中的应用68Ga-PSMA-PET可能是评估转移性CRPC治疗反应的一种潜在方法。Seitz等[25]在接受多西他赛化疗的转移性前列腺癌患者中使用68Ga-PSMA-PET进行治疗反应评估，对于不同的转移部位，68Ga-PSMAPET的治疗反应评估效能可能优于传统CT，并有助于区分疾病进展和治疗反应。Grubmüller等[26]回顾性分析了43例转移性CRPC患者在全身治疗前后的PSMA-PET参数，结果显示PET参数、实体瘤治疗疗效PET评价标准和实体瘤疗效评价标准（1.1版）测量值的变化与PSA水平有关，与总生存期无关；值得注意的是，仅55.2%的患者存在实体瘤疗效评价标准（1.1版）可测量的病灶。放射配体治疗期间基于PSMAPET的反应评估有助于治疗反应的观察，即使PSA水平升高，临床医生和患者也无需过度着急。Ahmadzadefar等[27]证实PSMA-PET在评估223Ra治疗后的反应方面也优于PSA。

4 PSMA靶向放射配体治疗

在恶性组织中，因为发现增加的PSMA表达存在于与实体瘤新生血管系统相邻的基质中，所以PSMA被认为参与血管生成[28]。PSMA在90%～100%的前列腺癌局部病变以及淋巴结转移和骨转移中可以选择性过度表达，是一种可靠的前列腺癌组织标志物，也被认为是治疗的理想靶点[29-30]。基于PSMA与核素特异性结合的内照射治疗为临床前列腺癌患者提供了更多可能性，其中以131I、177Lu和90Y等核素标记的特异性抗体或抗体片段以及PSMA为治疗靶点的研究受到广泛关注。Calais等[31]一项使用177Lu-PSMA-617治疗转移性CRPC的PSMA靶向分子放射治疗的前瞻性试验结果显示患者中位总生存期为14个月，并改进和优化了177Lu-PSMA-617治疗管理方案。Crumbaker等[32]评估了177Lu-PSMA-617联合艾屈诺酯栓剂（NOX66）治疗终末期转移性CRPC患者的安全性，结果显示NOX66与177Lu-PSMA-617联合治疗是一种安全、可行的治疗策略，适用于接受三线及以上转移性CRPC治疗的患者。虽然将NOX66添加到177Lu-PSMA-617是安全的，但仍需要进一步研究，以评估其增强177Lu-PSMA-617抗癌作用的潜力。Zechmann等[33]研究发现，在实施单周期131I-PSMA靶向放射配体治疗后，60.7%的患者PSA水平下降＞50%；在骨痛患者中，84.6%出现完全或中度的疼痛减轻；在不良反应方面，血液学毒性反应较为轻微，25%的患者存在短暂的轻中度口干，未观察到对肾功能有不良影响。

5 PSMA-PET在CRPC随访中的应用

68Ga/177Lu-PSMA-11/-617是针对PSMA最常报道的诊断治疗组合。尽管吸收剂量与靶表达强度相关性的研究结果不一，但PSMA-PET已被证实可以预测患者的临床结局，且在治疗前或治疗中常规实施能评估是否具有行PSMA靶向放射配体治疗的指征[34]。Ferdinandus等[35]研究表明，68Ga-PSMA-PET 是患者预后的阳性预测因子。Emmett等[36]使用PSMA作为治疗靶点和预后指标并用于接受恩杂鲁胺治疗的转移性CRPC患者，结果显示177Lu-PSMA-617和恩杂鲁胺的组合可能具有协同作用，是预测预后较好的生物学标志物，有助于指导临床治疗决策，但该组合的安全性和有效性尚未被证实。Fourquet等[37]研究表明，PSMA-PET在检测CRPC患者残留病灶方面的总体灵敏度和特异度分别为0.87、1.00，可影响70%患者的治疗策略，且PSMA-PET对非转移性CRPC患者的再分期有效。

6 小结

PSMA-PET在CRPC诊断与治疗中具有良好的应用前景。PSMA-PET检测的高灵敏度和特异度将有助于临床医生治疗方案的选择和疗效的观察，可能显著改变CRPC患者的治疗前景，但迫切需要进一步研究来验证。在获得更多证据之前，包括CT、MRI和骨扫描在内的常规影像学检查仍然是CRPC患者诊断和指导治疗的金标准[21]。