报告比值比法对化妆品不良反应信号的挖掘研究

夏秀娟 梁津宁 金外淑 陈先进 邵 娟 周素荣 冯西恩 尹爱群

1青岛大学附属烟台毓璜顶医院皮肤科，烟台，264000；2山东省烟台市药品不良反应监测中心，烟台，264000

随着经济的快速发展，人们的生活水平得到提升和改善，对化妆品的需求也在不断提高，加之国内外化妆品市场的激烈冲击，使得人们有了更多的选择，譬如，购买种类、购买途径的多样化及品质需求的提高。随着需求的激增，化妆品发生的不良反应与日俱增，负面新闻也屡见不鲜。为全面掌握化妆品的质量安全情况，各国及各地区均建立了不良反应监测系统，以便及时发布预警信息，控制和消除安全隐患。

药品不良反应(adverse drug reactions, ADR)信号是指未知的或是目前尚不明确的药物与ADR之间可能存在因果关系的报告信息[1]，其重要意义在于及时、准确地发现危害人类健康的危险药物。ADR 信号筛选和发生特点的探寻是药物警戒和药品上市后安全性评价的重要研究内容。通过对上市后药品的监测，尤其是通过 ADR 数据库发现 ADR 信号，可以弥补药物临床研究的不足[2]。

本文就2019年烟台市化妆品不良反应/事件报告系统收集的化妆品不良反应监测数据进行统计和分析，借鉴药品ADR监测的技术方法，采用适当的信号挖掘技术或方法对化妆品不良事件(adverse drug event, ADE)自发呈报数据库进行数据挖掘，可较早地发现潜在的ADE/ADR信号，及时进行化妆品上市后安全性再评价，为职能部门的监管提供数据支持，加强对化妆品行业的监管效能，提高化妆品的质量安全。

1 资料与方法

1.1 资料来源 数据采集全部来源于烟台市化妆品不良反应/事件报告系统，调取 2019 年全年监测的数据，共收集数据 1429 条，全市各地区的覆盖率达100%。

1.2 数据处理 查询不良反应报告中患者对应的信息及呈报内容，采用描述性统计方法对患者年龄、性别、使用情况，购买途径等信息进行汇总分析。

1.3 信号检测方法 ADR 信号挖掘指应用传统的流行病学和统计学知识，描述、分析在一定时间内用药人群中可疑药物使用和效应的分布情况，进而探索两者之间可能存在的关联[2]。本研究信号挖掘算法采用报告比值比法(reporting odds ratio, ROR)，该方法源于荷兰药物警戒中心 Lareb 实验室，属于比值失衡测量法，具有偏倚较少、灵敏度较高等特点，应用广泛。此算法的基础是经典的四格表(表1)，其思想是测定监测的数据库中某种药物引起某种不良反应的可疑报告数量与预期数量，或者与其他药物引起该种不良反应之间可能存在某种关系，而非由于机会因素或数据库“嘈杂背景”所致[3，4]。

表1 ROR法所需要的四格表

使用 ROR 法应同时满足以下条件，则挖掘到的结果算作一个信号。警戒信号检测标准：(1)ADE报告数量≥3例，若不良事件的发生数<3，对于整个信号存在与否的判断意义不大。(2)ROR值95%可信区间(CI)下限>1，则提示生成一个信号，即目标药物与该ADR存在相关性。采用SPSS 20.0统计软件和Microsoft Excel软件分析。

2 结果

2.1 报告来源 2019年化妆品ADR报告上报来源1429条。其主要来自于医疗卫生机构(745条，52.13%)，经营企业(366条，25.61%)，个人(186条，13.02%)，食药监督管理局(71条，4.97%)，监管单位/机构(47条，3.29%)，监管企业/个人(5条，0.35%)等。见图1。

图1 化妆品 ADR 报告来源分布情况

2.2 性别年龄构成情况 在1429例ADR报告中，男性139例，约占9.73%，女性1273例，约占89.08%， 性别未报告者17例，约占1.19%。男女比例约为1∶9。其中年龄最小者1岁，最大者77岁(除去年龄未知者32例)。化妆品ADR报告数量最多的以21～30岁年龄段为主，其次是31～40岁、41～50岁、51～60岁、1～20岁、>60岁(图2)。

图2 化妆品 ADR 上报情况的年龄分布

2.3 各年龄段区间化妆品 ADR 情况分析

2.3.1 不同年龄段人群对化妆品产地选择 在1397例ADR报告中，化妆品ADR构成比最多的是国产的产品，其次是韩国、法国、美国及日本等国的产品。

2.3.2 不同年龄段人群选择化妆品功效 结果显示，各年龄段人群使用化妆品出现ADR最多的是具有护肤功效的产品，其次是发用类、美容修饰类及染发类(表2)。

表2 发生不良反应的化妆品功效选择情况

2.3.3 不同年龄段人群选择化妆品途径 结果显示，化妆品的购买途径多元化，发生ADR的化妆品来源依然以商场为主，网购与代购等新兴购买方式也逐步得到个人群的认可(表3)。

表3 发生ADR的化妆品的购买途径 例

2.3.4 发生ADR的化妆品属性分布 结果显示，发生ADR较多的化妆品属性分类中，前五位分别是霜、乳液、面膜、水、露(表4)。

表4 发生ADR的化妆品的属性分布 例

2.3.5 发生ADR人群的过敏史分布情况 在1397条ADR上报纪录中，有过敏史的上报纪录为57条，其中海鲜过敏、药物过敏及护肤品过敏史较多(表5)。

表5 发生ADR人群的过敏史分布情况 例

2.4 警戒信号检测结果 结果显示，霜、乳液、面膜、水、露等不同属性的化妆品在疼痛、干燥等症状检测中无信号检出。霜和乳液在瘙痒症状中检测出信号，面膜和乳液在灼热症状中检测出信号且发生ADR检出的信号强度更高(表6)。护肤类产品在疼痛、干燥、瘙痒及灼热感4种症状中均检出信号，染发类产品仅在灼热症状中检出信号(表7)。

表6 发生ADR信号检测结果(按化妆品属性)

表7 发生ADR信号检测结果(按化妆品类别)

3 讨论

3.1 化妆品ADR发生的基本情况 本文数据显示，化妆品ADR发生仍是女性为主，男女比例约为1∶9。年龄主要集中在20～40岁，主要原因可能是：该年龄段人群对化妆品的种类需求更多，且具有基础经济购买力。国产化妆品的ADR构成比高于其他国家产品。

3.2 化妆品ADR发生与购买途径 商场购买化妆品依然是主要途径，其原因可能是：1)商场专柜大多属于品牌护肤品，值得大众信赖；2)商场专柜人流量大，各种促销活动比较多；3)城市人均收入提高改善了生活质量，公众有能力且更愿意尝试价格高品质有保证的专柜护肤品。虽然互联网时代，网购和代购等方式早已渗入我们的生活，但是由于其质量良莠不齐，品质无法保证，负面新闻和报道屡见不鲜导致人们对其信任度较差，而ADR发生与这种非正品购买方式不无关系。

3.3 化妆品ADR发生与过敏史 有研究提示[6]，过敏史是影响化妆品ADR的重要因素之一。在1397条ADR上报记录中，上报过敏史的为57条，其中海鲜过敏、药物过敏及护肤品过敏史较多。但是该过敏史发生比较零散，上报数据量不够大，所以无从分析是否有过敏史与发生ADR之间的关系。

3.4 化妆品ADR发生的信号检测 在化妆品引起的皮肤不良反应中，皮损形态主要以斑块、红斑、粉刺、丘疹及水肿等为主，自觉症状以疼痛、干燥、瘙痒、灼热感为主，这与文献报道中一致[7]。所以，本文选定这4种症状为检测信号。结果显示，霜和乳液在瘙痒症状中检测出信号，面膜和乳液在灼热感症状中检测出信号且面膜发生ADR检出的信号强度更高。由此，我们认为不同属性的产品，由于其辅料或者工艺的不同，产生的ADR有所偏倚。因此，这也提示我们，在应用不同属性的化妆品时，要注意相应信号强度高的ADR发生。

此外，我们发现护肤类产品在疼痛、干燥、瘙痒及灼热感4种症状中均检出信号，染发类产品仅在灼热感症状中检出信号，这也提示我们在日常选择中，针对不同的产品要注意不同的方面，如有不适，立即停止使用。本文信号检测结果提示，护肤类化妆品ADR发生最多，这与其他省市调查数据趋势大致相似，但各自比例有所不同[6]。

近年来，化妆品使用安全问题也是社会各界广泛关注的问题之一。掌握化妆品ADR发生的相关情况对于指导公众正确有效的使用化妆品是非常有用的，是越来越多的消费者关注的问题，也是摆在监管人员面前的必要任务。本文通过借鉴药物ADR信号检测方法，针对化妆品ADR检出相应的信号，这对于我国化妆品不良反应监测工作有着积极的借鉴意义。