肛门上皮内瘤变筛查的研究现状

陈泽洋，王鹏远，周萌，张钰洋，汪欣

北京大学第一医院普通外科 北京 100034

肛门鳞状细胞癌（anal squamous cell carcinoma，ASCC）是肛门癌最常见的病理类型，作为一种相对少见的消化道恶性肿瘤，近年来ASCC发病率及死亡率呈上升趋势[1]。肛门上皮内瘤变（anal intraepithelial neoplasia，AIN）被认为是ASCC的癌前病变[2-4]，根据病灶区域鳞状上皮发生非典型增生的不同程度可将其分为AIN 1～3级[4]，约有10%的AIN 3级患者在确诊后的5年内发展为ASCC[5]，而AIN的发病率年增长率达10%～15%[3]。

在我国，AIN筛查工作少有研究者涉足。近年来，国内的一项单中心回顾性研究对女性人群肛门癌前病变的临床诊断资料进行了总结[6]，但其存在样本纳入偏倚。虽然目前仍缺乏高质量的前瞻性研究结果作为证据支持AIN筛查的必要性及其对预防ASCC的有效性，但已有的一些研究结果表明在高危人群中进行AIN筛查对预防ASCC的发生及改善患者预后存在较大的潜在价值，如对人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者规律行肛门细胞学检查，及时诊断、治疗AIN病变可降低侵袭性肛门鳞状细胞癌（invasive anal squamouscell carcinoma，IASCC）的发生率[7]，对AIN 3级病变进行消融治疗，患者罹患继发肛门癌的风险将下降[5]。我国具有庞大的人口基数，虽然尚无关于AIN的详实的流行病学调查数据，但对AIN高危人群进行规范化的管理、早期诊断AIN病变并及时进行干预具有重要的现实意义。此外，建立AIN患者数据库，详实细致随访了解患者预后，对于了解AIN的临床病理特征、制定规范化的AIN治疗策略、预防ASCC的发生都有裨益，而AIN的有效筛查是开展一切工作的基石。本文从AIN高危人群的识别及筛查方法这两方面对AIN筛查的研究现状进行综述。

1 AIN的高危人群

由于目前仍缺乏AIN筛查的规范化流程，同时鉴于其相对少见性，预估普通人群AIN的发病率及患病率是困难的[2]。然而，AIN的发生被认为有明显的人群特征，下生殖道持续性人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）感染、HIV感染、肛交史、器官移植术后、吸烟等被认为是发生AIN、ASCC的高危因素[1]，如在HIV（+）的男男性行为人群（men who have sex with men，MSM）中，AIN的患病率约为30%[8]。Albuquerque等[9]认为，虽然肛门癌的筛查流程与宫颈癌的筛查流程有相似之处，但前者的关注点应在其高危人群。

1.1 下生殖道HPV感染相关性病变患者

肛门癌的发生与HPV的感染有关，尤其是高危型人乳头瘤病毒（high-risk human papillomavirus，hrHPV），比如HPV16[10]。肛门HPV感染与下生殖道HPV感染也有着密切的关系，两者解剖位置毗邻可能是其重要原因[11]。生殖器疣是一种常见的性传播疾病，通常与非高危型HPV的感染密切相关，但无论在男性还是女性中，生殖器疣的发生均增加了罹患肛门生殖器癌的风险[12]。有报道显示，女性罹患下生殖道（宫颈、阴道、外阴）HPV感染相关性病变合并高级别肛门鳞状上皮内瘤变（high-grade squamous cell intraepithelial lesion，HSIL）的比例可达8%（6/75）[13]，此外，存在下生殖道HSIL或癌变的女性受检者肛门细胞学检查结果异常的风险升高（OR=2.51，95%CI为 1.47～4.29，P=0.001）[14]。Lin等[11]的研究结果显示，在年龄超过45岁的HIV（-）女性中，宫颈HPV16（+）者出现肛门HSIL合并HPV16（+）的比例达25%（5/20）。李燕云等[6]发现伴发外阴病变的女性与无外阴病变者相比，肛门癌前病变的发生率增高（56.8%vs.35.1%，P＜0.05）。

1.2 HIV感染人群

HIV感染引起的机体免疫功能低下被认为能增加HPV在体内的感染持续时间及其活性，导致AIN的发病率上升[3]。高级别肛门上皮内瘤变（highgrade anal intraepithelial neoplasia，HGAIN）通常被定义为经组织学确诊为AIN 2/3级病变，或肛门脱落细胞学检查发现HSIL[15]。Machalek等[16]的荟萃分析表明，HIV（+）MSM的HGAIN合并患病率为29.1%，预估发病率为8.5%～15.4%，而HIV（-）MSM的HGAIN合并患病率为21.5%，预估发病率为3.3%～6%。另有研究报道，HIV（+）女性患者检出HGAIN的比例为3%～26%，而HIV（-）且无已知下生殖道病变的受检者该比例相应为0～3%[17]。Tong等[15]发现HIV（+）受检者相比HIV（-）受检者有着更高的由正常肛门上皮或AIN 1/2级病变进展为AIN 3级病变的风险（HR=2.8，95%CI为1.18～6.68，P=0.019）。此外，有文献报道HIV（+）MSM接受长于4年的高效抗逆转录病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）治疗有助于降低AIN 2/3级病变的发生风险（校正HPV感染因素后）[18]。

1.3 MSM

无保护肛交性行为在MSM中有较高比例。与阴道相比，肛管上皮层较薄，更容易发生磨损而更易于HPV的感染与定植，因此MSM被认为是发生AIN的高危人群[3]。其中，HIV（+）MSM被认为是罹患肛门癌的最高危人群，其发病率较普通人群升高了近80倍[4]。在对这类人群的筛查工作中发现，HGAIN在3年内的累积发病率约为24.5%（95%CI：18.4%～30.6%）[19]。

1.4 接受器官移植患者

接受器官移植患者术后需长期服用的相关药物使患者的免疫系统长期处于抑制状态。Albuquerque等[20]的荟萃分析发现，接受实体器官移植患者罹患ASCC风险明显增高，此类患者肛门HPV16（+）的合并患病率为3.6%（95%CI：1.6%～7.8%），肛门细胞学检查结果异常的合并检出率为12.9%（95%CI：9.2%～17.7%），AIN的合并预估患病率可达到22.4%（95%CI：17.3%～28.5%）。美国器官移植感染性疾病协会推荐对接受实体器官移植的患者常规进行AIN筛查，每年需行肛门脱落细胞学检查1次；对于检查结果存在异常的患者需进一步行高分辨率肛门镜（high-resolution anoscopy，HRA）检查，在HRA引导下对病灶进行活检，明确诊断后可进一步治疗[21]。

1.5 其他

Wohlmuth等[22]的研究结果表明，吸烟是年龄超过40岁且既往有宫颈HSIL或宫颈癌病史的女性患者肛门脱落细胞学检查结果异常的独立危险因素（OR=1.856，95%CI为 1.051～3.276，P=0.033）。此外，系统性红斑狼疮、炎性肠病被认为是发生肛门癌的危险因素[23]，但在此类人群中AIN的发病率及患病率是否高于普通人群仍有待进一步探讨。

2 AIN筛查方法

2.1 HRA检查

HRA检查是指将高分辨率双镜头阴道镜用于肛管、肛周皮肤区域，辅以醋酸及碘溶液染色，对镜下组织放大25～40倍进行观察及诊断，对目标病灶进行定向活检、手术、毁损的技术[1,6]。目前，HRA检查联合活检被认为是诊断HGAIN的“金标准”[2]。HGAIN在HRA下通常表现为醋酸白试验阳性、碘溶液不着色、病变上皮外形不规则、血管发生不典型改变等[24]。有研究认为，HRA检查检出AIN的结果通常比细胞学结果严重，细胞学诊断为低级别鳞状上皮内瘤变（low-grade squamous cell intraepithelial lesion，LSIL）并不能除外HGAIN[25-26]。

目前已有将HRA检查应用于AIN筛查的研究报道。李燕云等[6]发现，HRA检查诊断AIN的敏感度及特异度均超过60%（肛周，97.8%、74.7%；肛管，90.9%、66.7%）。Santoso等[27]对合并外阴、阴道及宫颈上皮内瘤变的女性进行HRA检查，发现HRA检查在此类受检者中诊断AIN的敏感度达100%，特异度为71%。

2.2 肛门脱落细胞学检查

肛门脱落细胞学检查将拭子经肛门插入至远端直肠，随后在施加侧方压力的同时环形缓慢退出（亦可在肛门镜下采集直肠肛管内的脱落细胞）[28]，最后收集脱落细胞进行评估，结果描述通常采用与宫颈脱落细胞学检查的同一标准，即Bethesda标准[29]。肛管内及肛周区域均为可能发生AIN的部位，但肛周区域由于组织学上常呈现过度角化的特征，取样得到的细胞量较少，脱落细胞学检查检出肛周AIN病变的敏感度较低，因此也有观点认为肛门脱落细胞学检查并不适用于肛周区域[16,28]。

肛门脱落细胞学检查对AIN的诊断效能也受到不同临床因素的影响，如AIN病变累及2个及以上象限受检者相比累及1个及以上象限受检者的细胞学检查的敏感度升高（86%vs.69%，P=0.002），HIV（+）受检者相比HIV（-）受检者细胞学检查的敏感度亦得到类似的结果（76%vs.59%，P=0.009）[30]。此外，该检查的取样质量对疾病的检出率也有影响，一般要求样本中至少包含2 000个有核鳞状上皮细胞，取样细胞不足及粪便、肠道细菌污染等均可能降低疾病的检出率[26]。关于该检查的临床应用已有一些相关报道。在一项纳入22个原始研究的荟萃分析中，将肛门脱落细胞学检查结果阳性定义为检出无确定意义的非典型鳞状上皮细胞（atypical squa-mous cells of unknown significance， ASC-US）、LSIL、不能除外高级别病变的非典型鳞状上皮细胞（atypical squamous cells cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion，ASC-H）、HSIL，结果显示在HIV（+）受检者中，肛门脱落细胞学检查结果阳性诊断HGAIN的灵敏度为82%（95%CI：74%～87%），特异度为45%（95%CI：44%～66%）[31]。Jin等[32]纳入617名MSM受检者进行分析，肛门脱落细胞学检查诊断HGAIN的敏感度为83.2%，特异度为52.6%。肛门脱落细胞学检查是AIN高危人群的筛查方式之一，对于细胞学检查结果异常的患者应进一步行HRA检查（活检），亦需要结合检查结果向患者提供必要的治疗[33]。

2.3 肛门hrHPV检测

AIN的发生与hrHPV感染密切相关[34-35]。有研究表明，AIN筛查结果显示HPV16/18（+）受检者有更高的罹患HGAIN的风险[36]。在宫颈病变的筛查过程中，hrHPV检测是重要环节，宫颈病变的筛查对AIN的筛查具有一定的参考意义。

Etienney等[37]对痔切除术或肛裂切除术后标本进行AIN病变分析，基于PCR方法进行hrHPV检测发现该方法诊断AIN的灵敏度为60.8%，特异度为84.5%。在高危人群中，肛门hrHPV检测表现出更优的诊断效能，如Wentzensen等[38]研究发现在HIV（+）MSM受检者中，不同的hrHPV检测方法诊断HGAIN的灵敏度有差别，cobas 4800检测系统的诊断灵敏度可达100%。Padilla-españa等[39]认为，对于HGAIN，肛门脱落细胞学检查方法的诊断灵敏度较低，而HPV检测是一种有用的方法，相比之下可检出更多的HGAIN患者。

2.4 其他

直肠指诊对于早期肛门癌筛查具有重要的意义[40]，然而其对AIN的检查意义较小，因为通常情况下AIN病变肉眼不可见且不能在指诊过程中被发现。理论上，在醋酸及碘溶液的辅助下，肛管移行区的病变可通过结肠镜检查得以发现，然而结肠镜对于远端肛管及肛周病变的筛检应用仍有一定困难。Oette等[41]研究共纳入211名HIV（+）患者，对患者实施结肠镜检查并辅以醋酸及碘溶液染色，并对可疑病变部位进行活检，结果显示HGAIN的检出率为17.5%（37/211），低于高危人群的预期检出率（30%）[9]。

3 小结

在全球范围内，随着AIN高危人群数量及ASCC发病率的增长，AIN筛查受到了越来越多的关注[42]，相比普通人群，AIN在高危人群中更常见[43]。因此，对高危人群保持密切随访并实施正确的筛查手段是有效检出并治疗AIN、预防ASCC发生的关键。近年来，得益于规范化筛查策略的实施及HPV疫苗的应用，宫颈癌的发病率得以降低，然而，HPV疫苗对ASCC的预防作用或在未来相当一段时间内难见成效，部分高危人群（如高龄、男性）对于HPV疫苗的可及性低或是其中原因之一。因此，在缺乏相对有效的一级预防措施的前提下，作为ASCC二级预防措施的重要组成部分之一，规范化的AIN筛查用于应对全球AIN及ASCC发病率上升的趋势具有重要的现实意义，但目前关于AIN的筛查尚未形成相对完整的、规范化的体系。此外，HRA检查的学习难度大，目前仅有少数接受过训练的医师及专科中心能开展HRA检查，这也是限制AIN筛查工作进一步开展的重要原因。相信在筛查工作逐步规范化、筛查技术逐步成熟化的前提下，AIN的有效筛查与及时诊治可获得更多的有利条件。

利益冲突声明 全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。