局部进展期直肠癌新辅助放化疗后手术间隔时间的研究进展

胥江品，王华，马俊，徐安书△，孙勇，侯勇，吴倩，曹凡

1昆明医科大学附属曲靖医院北城外科 云南 曲靖 655000

2昆明医科大学第二附属医院胃肠外科 云南 昆明 650101

局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer，LARC）是指经影像学或病理检查发现的原发肿瘤侵出肠壁肌层直至周围有名结构（c/pT3～4b）或系膜内及真骨盆范围内出现淋巴结转移（c/pN1～2）而无远处转移（M0）的距肛门12 cm以内的直肠癌[1]。术前新辅助放化疗 （neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision，TME）+术后辅助化疗是LARC的标准治疗模式。该治疗模式可以降低局部复发率，提高病理完全缓解（pathologic complete response，pCR）率、降期率及保肛率[2-4]。然而nCRT后的手术间隔时间一直存在争议。1999年Francois等[5]报道了探索放疗后手术间隔时间的随机对照试验（LyonR90-01随机试验）结果，该试验纳入1991—1995年收治的201例T2～3NxM0期直肠癌患者作为研究对象，根据放疗后的手术间隔时间分为短间隔组（放疗后2周内手术）和长间隔组（放疗后6～8周内手术），结果显示长间隔组的临床有效率（71.7%vs.53.1%）和病理降期率（26%vs.10.3%）均更高，提示适当延长手术间隔时间可使患者获益。在此之后，不断有研究探索nCRT后的手术间隔时间，包括手术间隔时间的选择及其影响因素，不同手术间隔时间对患者的影响。本文结合已有文献就LARC接受nCRT后手术间隔时间的研究进展综述如下。

1 手术间隔时间的选择及其影响因素

nCRT后的手术间隔时间是指nCRT后至实施TME之前的这段时间。对LARC患者实施术前nCRT目的在于缩小肿瘤体积以实现降期，同时患者化疗后容易出现局部组织水肿及炎性反应，因此为降低手术风险及术后切口愈合难度，并实现术前充分降期，nCRT后需间隔一段时间方可实施手术切除治疗以保证治疗效果[6-7]。如何选择合适的手术间隔时间一直是临床研究的热点及难点，更是临床外科医师面临的挑战。如果nCRT后的手术间隔时间过短，可能由于局部组织水肿及炎性反应未完全消退、肿瘤降期不充分等影响手术效果，并可能增加并发症发生风险[8]。大部分学者认为适当延长nCRT后的手术间隔时间，可在一定程度上提高根治性切除率以及pCR率[5,9]。对于部分nCRT后达到临床完全缓解（clinical complete response，cCR）且具有强烈保肛意愿的低位直肠癌患者采用“等待观察”（watching and waiting，W&W）策略，在不降低肿瘤治疗效果的前提下，能够显著改善患者的生活质量[10]。美国国立综合癌症网络NCCN《直肠癌临床实践指南》最初推荐nCRT后的手术间隔时间为4～6周，随后延长至5～8周，再到5～12周，亦有逐渐延长的趋势[11]。然而手术间隔时间并不是越长越好。nCRT后的手术间隔时间过长可能并不会改善pCR率，且可能增加手术难度和术后并发症，影响后续辅助治疗的顺利开展，增加复发和转移的风险[8,12]。因此，选择nCRT后合适的手术间隔时间至关重要。

目前已有许多研究探索了nCRT后合适的手术间隔时间。最早的LyonR90-01随机试验结果显示放疗后6～8周内手术可获得更理想的临床有效率和病理降期率，且不增加术后并发症[5]。2016年Rombouts等[13]的研究结果显示与7～8周的手术间隔时间相比，9～10周及11～12周的手术间隔时间的LARC患者pCR率（9～10周，18.4%，OR=1.56，95%CI为1.03～2.37）和（11～12周，20.8%，OR=1.94，95%CI为1.15～3.26）均更高，且手术间隔时间不影响LARC患者的OS。由此认为9～12周的手术间隔时间可以提高LARC患者的pCR率，而对OS没有影响。同年，Lefevre等[12]报道的一项多中心、随机、开放、平行对照Ⅲ期临床试验（GRECCAR-6试验），共纳入265例cT3/T4或TxN+期中低位直肠癌患者作为研究对象，探讨接受放化疗后等待7周（7周组）与11周（11周组）对临床结局的影响，结果显示两组的ypT0N0期患者比例比较差异无统计学意义【7周组，20/133（15.0%） vs.11周组，23/132（17.4%）；P=0.5983】；11周组患者的并发症发生率（44.5%vs.32%，P=0.0404）明显增加，其中医疗相关并发症发生率也更高（32.8%vs19.2%，P=0.0137），且直肠系膜切除术质量更差（肠系膜完整切除率78.7%vs.90%，P=0.0156），由此得出结论：延长手术间隔时间至11周并不会增加pCR率，且等待时间延长可能会增加手术难度及术后并发症，提示7周的手术间隔时间较11周更合适。2017年Macchia等[14]回顾性分析了1997—2016年的2 094例LARC患者的临床资料，根据手术间隔时间分为三组【即6周组（n=300）、7～12周组（n=1 598）和≥13周组（n=196）】，结果发现延长手术间隔时间可提高pCR率（12.6%、23%、31.1%，P＜0.001）。单因素分析及多因素分析结果均显示手术间隔时间与pCR率相关，并且是唯一影响因素，由此认为延长至13周的手术间隔时间可以改善病理反应。2017年马磊等[15]研究探索了nCRT后不同的手术间隔时间【6～8周组（n=49例），9～11周组（n=51例）和12～14周组（n=53例）】对患者临床结局的影响，结果显示三组的手术时间、术中出血量、清扫淋巴结数目、保肛率、术后肛门排气时间及术后并发症发生率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）；9～11周组术后1个月的CEA、CA199和CA125检测水平与术后1年的检测水平比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），而6～8周组和12～14周组患者术后1年的CEA、CA199和CA125检测水平均高于术后1个月的检测水平（均P＜0.05），由此认为nCRT后9～11周行手术治疗更能使患者获益。籍强[16]的一项纳入10个研究共计31 496例患者的Meta分析结果显示，手术间隔时间≥8周组的pCR率高于＜8周组的pCR率，当进一步以12周为截点进行分析时两组的pCR率比较差异无统计学意义（P＞0.05），由此认为nCRT后8～12周的手术间隔时间安全可行，可获得更高的pCR率，且该研究认为nCRT后的手术间隔时间不宜超过12周。

手术间隔时间的选择与放疗方式有关。根据《中国局部进展期直肠癌诊疗专家共识》[1]，新辅助放疗的方式主要有两种：长程放化疗和短程放疗。已有研究探讨了手术间隔时间的选择与放疗方式的关系。Wu等[17]的一项纳入5个研究共计1 244例患者的荟萃分析结果显示，与短期放疗后手术间隔时间＜4周组相比，＞4周组患者具有更高的pCR率，更低的术后并发症发生率。Bujko等[18]的研究纳入临床分期为T3或T4期可切除直肠癌患者作为研究对象，根据接受术前放疗（25 Gy，5次/5 Gy）后7天内手术或放化疗（50.4 Gy，28次/1.8 Gy，5-氟尿嘧啶和亚叶酸钙）4～6周后手术分为两组，探讨新辅助放化疗与单纯短程放疗对生存率、局部复发率和晚期毒性的影响，结果显示与单纯短程放疗组相比，新辅助放化疗组不增加生存率、局部复发率和晚期毒性。Chapman等[19]报道的一项纳入接受短程放疗（n=188）或接受长程放化疗（n=376）的直肠癌患者作为研究对象，采用倾向性匹配分析的方法调整患者的基线资料，结果显示接受长程放化疗的直肠癌患者对新辅助治疗的反应、围手术期死亡率和总生存期方面均优于接受短程放疗的直肠癌患者。而《中国结直肠癌诊疗规范（2020年版）》[20]则建议根据nCRT的疗程选择手术间隔时间：短程放疗后1周（短程放疗即刻手术模式）或者6～8周手术（短程放疗延迟手术模式）；长程放化疗后5～12周手术。

结合前述研究，目前临床上关于nCRT后合适的手术间隔时间尚无定论，不同指南推荐的手术间隔时间亦不一致。ESMO《直肠癌诊疗指南》推荐nCRT后的手术间隔时间为6～8周[11]。最新版的美国国立综合癌症网络NCCN《直肠癌临床实践指南》推荐nCRT后的手术间隔时间为5～12周[11]。临床外科医师应该根据患者具体情况、放疗方式及疗程等综合抉择，选择合适的手术间隔时间，以达到最优临床效果。

2 不同手术间隔时间对患者的影响

手术间隔时间的长短可能会影响患者的环周切缘（circumferential resection margin，CRM）阳性率、手术时间、术后并发症发生率、肿瘤降期效果、pCR率及远期预后等。（1）CRM阳性率。适当延长手术间隔时间可能提高患者CRM阳性率。Sun等[21]研究发现，放疗结束后的手术间隔时间≥56 d的患者CRM阳性率高于手术间隔时间＜56 d的患者。Huntington等[22]分析了国家癌症数据库（NCDB）中2004—2006年的6 397例患者的临床数据以评估放疗后的手术间隔时间对肿瘤学结果的影响，结果发现手术间隔时间大于60 d与较高的CRM阳性率（6.7vs.4.8%，P=0.009）相关。（2）手术时间和术后并发症发生率。延长手术间隔时间可能加重盆腔组织纤维化和微血管病变程度，且等待手术期间可能会出现远处转移，影响手术决策，增加手术难度，延长手术时间，并可导致术后并发症增多[8,12]。然而也有研究者持不一致的观点，认为延长手术间隔时间并不会延长手术时间和增加术后并发症[5,23-26]。Du等[24]报道的Meta分析结果显示，对于LARC患者，在术前nCRT结束后等待时间≥8周进行手术是安全有效的，与等

待时间＜8周相比，等待时间≥8周并不延长手术时间和不增加术后并发症的发生率。Figueiredo等[25]报道的一项多中心前瞻性试验将2007—2016年接受术前nCRT的470例LARC患者的手术间隔时间分为＜12周和≥12周进行研究，结果发现手术间隔时间≥12周是安全可行的，不延长手术时间和不增加术后并发症的发生率。另有研究提示延长手术间隔时间可降低并发症发生率[17]。（3）pCR率和肿瘤降期效果。实施术前nCRT的目的之一即为提高pCR率和实现降期。多项研究认为延长手术间隔时间可以提高pCR率，提升降期效果[5,9,13,16-17,21,23-24,26-28]。Evans等[23]对比手术间隔时间＜8周、6～8周、＞8周的患者肿瘤降期率，发现手术间隔时间＞8周的患者肿瘤降期率更高。Akgun等[27]的一项涉及327例LARC患者的随机试验结果显示，与手术间隔时间在8周内的患者相比，手术间隔时间超过8周的患者的pCR率更高，且手术间隔时间在10～11周时pCR率最高。Terzi等[26]研究表明，当新辅助放化疗和手术之间的间隔从8周延长至12周时，pCR率从12%提高到23.6%。Lichthardt等[28]回顾性分析了德国StuDoQ直肠癌登记处的1 809例直肠癌患者的数据，发现手术间隔时间延长组的pCR率和病理良好缓解（pathological good response，pGR）率均更高，手术间隔时间在8～10周达到稳定状态。另有研究持不一致的观点。Lefevre等[12]研究发现，将手术间隔时间延长至11周或更长时间不会增加术后pCR率，且对降期效果没有影响。（4）生存预后。多项研究表明延长手术间隔时间不影响OS[13,15,29-31]。研究表明手术间隔时间延长至8周以上并不会影响OS，反而增加伤口感染的风险[29]。Lyon R90-01前瞻性随机对照试验结果显示，手术间隔时间＜2周与6～8周患者的OS、LR比较差异均无统计学意义[30]。一项随机多中心临床研究GRECCAR-6的研究结果显示，手术间隔时间为7周与11周的患者的DFS、OS、局部复发率和远处转移率比较差异均无统计学意义[31]。Ryan等[32]的一项纳入25 445例LARC患者的荟萃分析结果显示，手术间隔时间＜8周与≥8周的患者的局部复发率比较差异均无统计学意义。然而，Huntington等[22]研究结果认为延长手术间隔时间与较短的OS相关（HR=1.314，95%CI为1.191～1.449，P＜0.001）。（5）其他：手术间隔时间对保肛率、死亡率及根治性切除率等亦有影响[9,15,22,26-25]。

手术间隔时间的长短影响患者的临床结局，然而目前不同临床研究得出结果差异较大，有待后期更大样本量的随机对照研究进一步探讨。

3 小结

LARC的临床治疗较为棘手。术前nCRT有效提高了LARC患者的pCR率、降期率及保肛率。然而nCRT后手术间隔时间的选择仍存在争议。普遍认为，适当延长手术间隔时间可以提高pCR率、提升降期效果，但手术间隔时间并不是越长越好，手术间隔时间过长可能对提高pCR率并没有益处，反而带来其他的问题，目前多认为手术间隔时间不宜长于12周。此外，患者的CRM阳性率、手术时间、术后并发症发生率及远期预后等也可能会受到手术间隔时间的影响。因此，临床外科医师需结合患者的具体情况，个体化慎重选择合适的手术间隔时间，必要时可以进行MDT讨论。随着医学技术的发展以及更多高质量的临床研究的开展，相信未来关于手术间隔时间的议题能得到更好的解决。

利益冲突声明 全体作者均声明不存在与本文相关的利益冲突。