围产期奶畜低钙血症研究现状

刘耀权，袁 洋，曾方圆，刘思琦，谭攀攀，孔叶子，黄 岩，赵晨旭，王建国

(西北农林科技大学 动物医学院，陕西杨凌 712100)

围产期又称过渡期，是指奶畜分娩前3周至泌乳前3周的一段时期[1]，这一时期奶畜要经历从妊娠、分娩到泌乳的一系列生理学变动，加之日粮转换等，使得该时期奶畜一方面钙质随泌乳流失，另一方面因采食量下降而钙质摄入不足，极易引起血钙浓度急剧下降，最终导致低钙血症的发生。钙作为动物机体含量最高的金属元素，其在维持肌肉和神经的正常兴奋性、信息传递与机体正常生命活动稳态中起着重要作用。围产期奶畜发生低钙血症，会降低胃肠平滑肌、骨骼肌等肌肉的收缩机能，皱胃平滑肌弛缓会导致变位；乳头括约肌收缩能力下降会引起乳头闭合不全从而发生乳房疾病，如乳房炎等；子宫平滑肌收缩力减弱容易引发难产、胎衣不下、子宫复旧不全、繁殖能力下降等；瘤胃平滑肌迟缓会造成奶畜采食量下降，从而动员体内脂肪诱发一系列生产疾病，如脂肪肝、酮病等。因此，低钙血症作为一个“关口疾病”，其对奶畜养殖业的危害并不仅仅限于其本身，更在于该病的发生能增加奶畜对其他疾病的易感性，从而对畜牧业造成巨大的经济损失。

临床低钙血症(clinical hypocalcemia，CH)具有典型的临床表现，临床病理学界定血钙浓度范围为小于1.4 mmol/L[2]，结合发病特点很容易做出诊断。而亚临床低钙血症(subclinical hypocalcemia，SCH)，总血钙浓度为1.4 mmol/L～2.0 mmol/L，尽管血浆钙浓度下降，但奶畜并不表现出明显的临床特征[2]。因此，在现场条件下很难对奶畜SCH及时做出诊断。有研究显示，亚临床低钙血症的发生率是临床低钙血症的8倍～10倍[3]。Venjakob等对德国奶牛群统计分析，发现其SCH患病率为40.7%，CH患病率为7.2%[4]。Roche和Reinhardt分别对新西兰及美国牛场调查发现，患有亚临床低钙血症的母牛分别占牛群的30%和50%以上[5-6]。且泌乳次数越多，患病率越高，每多泌乳一次，乳热的发病率增加9%[2]。国内有研究中发现，在个别奶牛场SCH患病率高达80%[7]。奶山羊属于多胎动物，且其饲养管理与奶牛相比相对较差，所以奶山羊SCH发病率不亚于奶牛。由此可见，世界许多国家牧场SCH发生率普遍较高，如何对奶畜SCH进行有效的预防和群体监测显得尤为必要。本文就围产期奶畜低钙血症的研究历史、发病机制、临床表现、诊断和防控等几个方面进行综述，以期为奶畜低钙血症综合防控提供理论指导。

1 低钙血症研究历史

早在1793年，国外就有关于奶牛产后发生瘫痪的记录，到目前已有200多年的历史，当时就认为与泌乳有关[8]。在1925年发现了通过静脉注射钙剂来治疗该病的方法，而且有研究猜测可能与甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)分泌不足有关[8]。1968年研究者通过对奶牛注射维生素D类似物来预防低钙血症[9]。1975年有国外学者发现PTH可促进维生素D3在肝脏转化为1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2D3)]，促进肠道中Ca、P吸收[9]。近年来，有研究者通过围产期饲喂阴离子盐日粮、产前喂食低钙日粮、产后对奶牛灌服大剂量的钙盐凝胶等防治低钙血症。

2 低钙血症发生原因和发病机制

奶牛在干奶期每天需要大约20 g钙，随着初乳启动，钙需求量可随产奶量增加至30 g～70 g。初乳中的钙浓度平均为4.7 g/kg，初乳中的钙含量相当于同等单位血浆中钙含量的70倍[10]。奶山羊钙需求量从妊娠末期的3.5 g～10.5 g增加至泌乳期的30 g以上，绵羊从3 g～6 g增加到19 g左右[11]。以单位体重为基础，奶山羊的产奶量与奶牛的产奶量相当，低钙血症很容易发生在这两个物种上。由于分泌初乳导致血钙浓度突然降低，而机体需要1 d～2 d才能使钙由胃肠道和骨中到乳腺的流入水平达到最大化，这期间钙的流失和机体无法立刻做出应答是引起本病发生的直接原因。

奶牛、奶山羊在妊娠期间，随着妊娠月龄增加，胎儿不断发育，骨骼开始钙化，特别是临产前对可吸收钙的需求量不断提高；临近分娩，胎儿发育已接近完全，对瘤胃压迫以及自身激素分泌等因素，会导致母畜采食量突然下降，引起钙摄入量减少，不能满足机体生理活动的需要；分娩过程中，由于大脑皮质过度兴奋，随后立即转为抑制状态，分娩后腹内压突然下降，腹腔的器官被动充血，以及血液大量进入乳房，引起暂时性的脑贫血，进一步加深了对大脑皮质的抑制程度，从而影响甲状旁腺，使其分泌PTH的机能减退，造成机体对钙的吸收能力下降等都是引发低钙血症的因素[12]。

奶牛、奶山羊因分泌初乳导致血钙流失，随后通过日粮钙的摄入、骨钙的转移和肾小球对钙的重吸收等来补充血钙。为了维持钙稳态，使机体钙浓度保持在正常范围内，PTH和1,25-(OH)2D3发挥重要作用。研究发现，患有SCH的奶牛PTH和1,25-(OH)2D3浓度显著高于健康奶牛[13]。1,25-(OH)2D3可以促进肠道对钙的吸收。当机体血钙浓度降低时，PTH会迅速激活，通过刺激骨钙溶解和1,25-(OH)2D3浓度上升，提高血钙浓度。降钙素(calcitonin，CT)的分泌与PTH一样，主要受血钙水平的调节参与钙代谢，但作用与PTH相反。当血钙异常升高时会引起CT分泌增加，抑制小肠对钙的吸收，增加尿钙的流失，使血中游离钙向骨组织中转化，并抑制肾小管对钙和磷的重吸收从而达到降低血钙的目的。研究显示，发生SCH奶牛与健康奶牛的CT浓度无明显差异，其不受SCH严重程度的影响[13]。也有研究表明，在SCH发生过程中，CT在加剧血钙水平下降中起着重要作用[14]。无论如何，CT的活性会随着机体pH的下降而降低，当奶畜发生SCH时，诱导轻微的代谢性酸中毒可改善钙稳态[14]。

3 诊断

3.1 临床诊断

根据母畜发病具体情况、临床症状可做出初步诊断。产后瘫痪的主要诊断依据是产后或分娩过程中突然发病，出现特征性的“犬卧状”瘫痪姿势，头颈呈“S”状弯曲或弯曲于一侧。然而，罹患SCH母畜没有明显的临床症状，临床诊断无法确诊该病，因此需要进行实验室诊断。

3.2 实验室诊断

取患病奶牛、奶山羊的血浆进行血钙含量检测，正常的血钙值为2.1 mmol/L～2.6 mmol/L，血浆钙浓度在1.5 mmol/L～2.0 mmol/L则诊断为SCH。如果血钙值低于1.5 mmol/L便可确诊为CH。

4 预防

近些年，奶畜集约化管理重点由临床疾病的治疗向疾病预防的模式转变。目前养殖场非常关注如何有效预防围产期奶牛、奶山羊低钙血症的发生，主要有以下几个方面。

4.1 日粮中钙、磷和镁等元素的合理添加

干奶期饲喂低钙日粮能有效降低低钙血症发生率。研究表明，奶牛在产前14 d开始每天钙摄入量低于20 g，SCH的发病率可降低30%[15]。因为产前低钙饮食将激活钙稳态机制，奶牛泌乳启动后，血钙的调节机制能迅速适应这种变化并及时维持钙稳态，防止血钙水平过度降低。由于采用可利用的原料配制低钙日粮的难度较大，有研究在日粮中添加钙粘合剂，以此来降低日粮钙的有效利用率[16]。

除了在产前减少奶畜日粮钙摄入的方法外，产后补钙已被广泛应用于临床治疗和预防低钙血症。预防补钙的血液动力学因给药途径而异。静脉补钙会引起血钙浓度迅速增加，容易达到有毒剂量，导致短暂的高钙血症，随后出现持续至少24 h的低钙血症[12]。因此，静脉注射钙剂不是最佳的预防低钙血症的方式。Miltenburg等研究发现，皮下注射350 g/L葡萄糖酸钙和100 g/L庚葡萄糖酸钙的奶牛24 h后血钙浓度高于未注射的奶牛[3]。然而肌肉或皮下注射钙剂很容易产生强烈的刺激性，注射部位出现皮肤发红、皮疹、疼痛，甚至脱皮和组织坏死等不良反应。Oetzel和Miller证明，口服钙丸可以降低奶牛产后瘫痪发病率，并可提高产奶量[17]。Antonia对口服和皮下注射两种补钙方式比较，皮下注射钙在产后12 h后血钙浓度更高，但24 h后会出现显著下降，口服钙剂24 h后血钙浓度更稳定[18]。

日粮配比中，不仅要考虑钙含量，还要充分考虑钙磷比例。产犊前将日粮中的磷含量从0.44%降低到0.21%，分娩时血钙不会出现明显下降[19]。虽然低磷饮食会引起奶畜血浆PTH含量减少，但可增强骨动员，使25-OHD3转换成1,25-(OH)2D3的水平提高。日粮中过量的磷对围产期奶牛血钙的负面影响已得到充分证实，因为过高的磷会影响钙吸收以及钙稳态的调节能力。奶牛日粮中高水平的磷(超过0.5%)会增加血浆无机磷水平，这对1-α羟化酶有抑制作用，1-α羟化酶催化维生素D转化为其活性形式1,25-(OH)2D3，从而使奶牛易患低钙血症。

高磷饮食对肠道镁的吸收也具有消极作用，同样会使围产期奶牛易患低钙血症。血浆中镁浓度正常范围在0.75 mmol/L～1.0 mmol/L(18 mg/L～24 mg/L)，如果日粮中镁含量从0.3%增加到0.4%，就可以降低低钙血症62%的发病风险[20]。低镁血症通过2种方式影响钙的代谢，一是降低PTH的敏感性，二是干扰靶组织对PTH的应答反应。PTH与受体完整结合才能发挥作用，当PTH与其受体结合后，会激活腺苷酸环化酶，产生第二信使环腺苷酸(cAMP)；同时还可激活某些组织的磷脂酶C，产生第二信使二酰甘油和1,4,5-三磷酸肌醇。腺苷酸环化酶和磷脂酶C上都有Mg2+结合位点，需要充足的Mg2+才能对其激活。但低钙血症容易引发血镁浓度升高[4]。在血浆钙浓度较低时，PTH会分泌到血液中。PTH提高了肾脏镁排泄的阈值，导致血浆镁浓度升高。

4.2 低钠和低钾日粮

多数情况下，代谢性碱中毒通常由日粮中的钾(阳离子)引起。围产期奶牛、奶山羊日粮中不需要添加钠离子，高钠饮食并不常见，但苜蓿和干草等大多数饲料原料中含有大量的钾。血浆中钾浓度的正常范围为3.9 mmo/L～5.8 mmo/L。有研究显示，日粮中钾含量从1.1%增加到2.1%，低钙血症发病率就会升高[21]。高钾或高钠饮食会降低机体PTH敏感性，并使1,25-(OH)2D3浓度下降。高钾日粮也会降低瘤胃吸收镁的能力，这是因为瘤胃液中高浓度的钾使瘤胃上皮顶端膜去极化，降低了瘤胃壁转运镁所必需的电势，从而抑制镁的吸收。因此，围产期奶牛、奶山羊的日粮中尽量选择钾含量低的饲料原料，如玉米、酒糟、大麦等。

4.3 日粮中添加阴离子盐

使用阴离子盐降低奶畜低钙血症的发病率已经实施了50多年，其益处被广泛记载[20]。产前2周在奶牛日粮中添加阴离子盐，可引起奶牛体内代偿性轻度代谢性酸中毒，血液pH下降，机体骨骼中会释放出阳离子(主要为Ca2+)，使血液pH恢复正常，进入细胞外液多余的钙由肾脏排出。因此，在产前饲喂阴离子盐，血钙浓度通常不会发生改变。当低钙血症发生时，奶畜能够显著减少尿钙排泄。分娩时，由于泌乳导致钙流失会被肾小管吸收的“骨”钙取代一部分。然而阴离子盐可减少奶畜的干物质摄入量。摄入减少可能由酸碱状态引起，也可能由适口性问题引起。根据计算，日粮阴阳离子差(dietary cation anion difference，DCAD)减少300 mEq/kg(即从200 mEq/kg DM减少到-100 mEq/kg)将导致干物质摄入量(dry matter intake，DMI)降低1.3 kg/d[22]。

4.4 补充维生素D

维生素D不仅是骨骼正常生长发育所需的营养物质，而且对调节血液钙、磷浓度起着重要作用。围产期奶牛、奶山羊在产前10 d～14 d饲喂或注射维生素D，可促进肠道中钙的吸收，并能有效降低低钙血症的发病率。产前注射25-OHD3，在体内经1-α羟化酶催化下生成有生物活性的1,25-(OH)2D3，其能促进机体对日粮中钙的吸收。但该方法可抑制内源性1,25-(OH)2D3的生成，停药后更易发生低钙血症。不仅如此，有效阻止低钙血症发生的维生素D添加量(107IU以上)还能引起奶牛软组织发生不可逆转移性钙化[23]。由于应用25-OHD3治疗可能对产后血浆钙浓度产生负面影响，特别是对老年动物，Wilkens等发现每天补充3 mg 25-OHD3与低DCAD饮食结合效果更好[24]。25-OHD3合成1,25-(OH)2D3是受调控的，直接补充25-OHD3可更大程度地提高1,25-(OH)2D3的浓度。但有研究显示，产犊前口服25-OHD3(15 mg)没有有效预防低钙血症[23]。总之，补充外源性维生素D或其类似物降低奶牛低钙血症发病率目前还存在诸多争议。

4.5 增加体内5-羟色胺合成

5-羟色胺(serotonin，5-HT)又名血清素，是一种单胺类神经递质，在乳腺中由L型色氨酸经色氨酸羟化酶(tryptophan 5-hydroxylase 1，TPH1)催化合成。体外研究表明，5-HT促进血管平滑肌细胞甲状旁腺素相关蛋白(parathyroid hormone-related protein，PTHrP)及牛乳腺上皮细胞PTHrP的表达，该蛋白对于动员骨组织和恢复泌乳期母体的钙储备具有重要作用，因此将其称为是泌乳期骨转换的调节器用来调节乳腺稳态[25]。有研究证实，在围产期奶牛分娩前4 d注射1 mg/kg的5-HT前体—5-羟基-L-色氨酸(5-hydroxy-1-tryptophan，5-HTP)会增加血液和初乳中5-羟色胺的浓度，提高分娩前后的血钙浓度，从而证实了5-HT能够预防低钙血症[26]。因此，5-HT可能成为今后预防泌乳早期奶牛、奶山羊低钙血症研究的重要方向，具体的临床应用效果有待进一步研究。

4.6 瘤胃灌服氯化锶

血浆中钙的主要来源有骨钙的释放、肾小管对钙的重吸收和胃肠对钙的吸收，因此血钙浓度并不能代表胃肠道对钙的吸收。由于钙与锶属于同族元素，且化学性质相近，两者都是通过胃肠吸收进入血液循环，在人类医学中通过单次口服同等剂量的锶和同位素标记的钙(45Ca)后，45Ca和锶浓度在各时间点变化一致，从而证实锶可以作为指示剂检测机体胃肠对钙的吸收能力，并得到了广泛应用[27]。近几年，澳大利亚有学者证明锶可以作为奶牛、奶山羊胃肠道钙吸收的标志物，通过锶的浓度变化可以明确奶畜血浆钙的主要来源，并可为患有低钙血症的奶畜补钙途径及防治措施提出针对性的指导意见[28-29]。

5 展望

随着我国奶牛和奶山羊的养殖朝着集约化、规模化、智能化的方向迈进，规模化奶牛、奶山羊养殖比例增加，低钙血症等常见奶畜群发性营养代谢病的早期监测、常规诊疗以及综合防控等仍是牧场未来关注的重点。对奶畜采取的预防低钙血症的各项措施均有利弊。在此基础上，开发经济实惠、临床应用方便的防治低钙血症的药物具有广阔空间和前景。现阶段锶在奶畜胃肠钙吸收能力评价方面技术成熟，成本低廉且操作简单，在防治低钙血症的使用方法上具有良好的指示作用，应用前景十分广阔。在SCH检测、诊断及防治方法变得更准确、经济和方便之前，提供针对性的钙补充会有更大的效益。另外，在保证产奶量的同时，培育出能够抵御SCH的优质奶畜品种也是今后的研究方向。