房间隔分流装置在心力衰竭介入治疗中的应用现状与前景

杨士伟 张薇 周玉杰

1 概述

心力衰竭（heart failure，HF）是由于多种原因导致的心脏结构和（或）功能异常，使心室射血和（或）充盈功能受损，引起的以肺循环和（或）体循环淤血、组织器官灌注不足等一系列临床表现的综合症［1］。HF是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，是影响人群健康的主要疾病负担之一。早期的流行病学研究显示，HF在发达国家成年人群中的患病率约为1.5%～2.0%，≥70岁人群的患病率≥10%［2］；在我国35～74岁的人群中HF患病率为1.3%［3］。近年来，随着人口老龄化加剧与急性心血管事件短期治疗结局的改善，据估计未来20年内HF的患病率将增加25%［4］。同时，HF的死亡率与再住院率仍居高不下，ESC-HF Pilot研究［5］显示，当前急性HF与慢性稳定性HF的1年全因死亡率分别高达17.4%与7.2%，1年再住院率分别为43.9%与31.9%。

根据H F发生的时间、速度，可分为急性H F与慢性HF［1］。根据左心室射血分数（lef t ventricular ejection fraction，LVEF）又可分为射血分数降低（LVEF＜40%）的HF（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）、射血分数保留（LVEF≥50%）的HF（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分数中间值［LVEF 40%（含40%）～50%］的HF（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF）［1］。美国国家心血管数据注册登记实践与临床卓越（PINNACLE）注册分析［6］显示2008年5月1日至2016年6月30日第1次访视的HF患者1 103 386例（均有LVEF数据且年龄≥18岁），其中HFrEF组占36.1%（398 228例）、HFmrEF组占7.5%（89 292例）、HFpEF组占56.5%（622 866例）。与HFrEF组相比，HFpEF组的患者年龄偏大、女性及高血压更多、冠心病和心肌梗死更少［1］。由此可见，从HF患者的年龄、性别和基础心血管病的分布来看，HFpEF与HFrEF未发现HF渐进发展的关系。

2 房间隔分流装置的潜在作用

健康人群心排血量增加通过提高每搏输出量和心率而实现，但心室充盈压在这个过程中并没有过度增加。而HF患者，无论是HFrEF，还是HFpEF或HFmrEF，在运动/静息时都有左心房和左心室充盈压升高的表现，这与急性肺淤血有关，导致呼吸困难、喘憋等症状。左心房扩大是左心室充盈压缓慢升高的标志，升高的左心室舒张末期压力导致左心房压力升高、肺静脉压和肺动脉压升高［7］。

HFrEF和HFpEF具有独特的病理生理学变化，其治疗方法不完全相同。HFrEF应用神经激素拮抗剂治疗获益显著，基于循证医学证据的药物与器械治疗已显著改善HFrEF的临床结局，但有部分HFrEF患者在经过治疗后HF仍持续恶化，症状明显。目前HFpEF的有效治疗尚未明确，全因死亡率、心血管死亡率和心血管再住院率仍高，难以令人满意［5-9］。HFpEF患者即使经优化的药物（利尿剂、β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、If通道阻滞剂、正性肌力药物等）与器械（心脏再同步化等）治疗，仍有顽固性症状，生活质量差，反复再次入院治疗，最终需要考虑左心室辅助装置置入或心脏移植，但这两种治疗措施存在费用昂贵、高难度、高风险、并发症发生率高等问题，限制了其应用。因此，解决上述问题成为迫切的临床需求。在探索置入式血流动力学监测设备指导HF治疗的研究中发现，尽管发病诱因不同，在因慢性HF急性失代偿需要住院治疗的患者中仍然可观察到显著的左心房压力升高［10-11］。同时，早期研究显示，存在左心功能不全的房间隔缺损患者，在缺损关闭后可能出现左心房压力上升及急性肺水肿［12］。存在房间隔缺损的二尖瓣狭窄患者，与单纯二尖瓣狭窄患者相比，HF症状更少，预后更好［13］；严重左心室收缩功能受损行体外膜肺氧合治疗因难治性肺水肿难以脱机的患者，行房间隔造口或置管减压利于减轻肺水肿及左心室功能恢复［14-15］。以上信息提示，在顽固性HF患者中，进行左心房减压可能有利于持续降低左心房压力，改善肺淤血相关症状。目前新兴的房间隔分流器正是一种左心房减压手段。

房间隔分流器的目的是降低HF患者左心房高负荷，从而改善患者临床症状、运动耐量及预后。为了验证这类器械在H F人群中的安全性和有效性，K a ye等［16］采用计算机模拟方式仿真心脏血管弹性模型，并参考真实HF患者心脏静息及负荷状态的血流动力学变化进行参数预设置，分析房间隔分流对血流动力学状态的影响，其结果开创性地提示：房间隔分流的理想直径为8 ～9 m m，可以使静息左心房压有效降低3 0%，运动时左心房压降低4 0%［肺毛细血管楔压（p u l m o n a r y capillary wedge pressure，PCWP）在静息及负荷状态下分别降低3 mmHg和11 mmHg；1 mmHg=0.133 kPa］，左向右压力梯度保持在2～5 mmHg，其预测肺循环与体循环血流量比值（pulmonary to systemic blood f low ratio，Qp/Qs）1.3～1.4。既往大量的临床实践表明左向右分流先天性心脏病Qp/Qs＜1.5不会导致右心衰竭和肺动脉高压，而分流本身仅造成约10%的心排量降低，安全性良好。该研究初步从机制上证实了房间隔分流器对于治疗HF的可行性、最优大小及相关血流动力学参数。

3 房间隔分流装置在在HF 介入治疗中的应用现状

目前已有数项小规模临床研究探索通过置入心房分流装置治疗HFrEF和HFpEF，结果显示通过心房分流可改善血流动力学参数与HF症状，提高运动耐量与生活质量，甚至可能降低死亡率［16-19］。当前，正在进行临床前评估的置入式左向右心房分流装置共3项，包括IASD、V-Wave及AFR装置［20］。IASD是由镍钛合金制成的中心孔为8 mm的裸金属双层网状支架，已发表的REDUCE LAP-HF［16］与REDUCE LAP-HF Ⅰ研究［17］初步证实其用于治疗HFpEF的安全性和有效性。正在进行的REDUCE LAP-HFREF研究拟初步评价其用于HFrEF的安全性及性能表现。V-Wave是由镍钛合金制成的沙漏形装置，使用可膨胀的聚四氟乙烯封装，并在内部缝合三个猪心包小叶，以确保单向左向右分流，其固定分流孔径为5 mm。前期小规模的临床研究已初步证实其用于治疗HFrEF的安全性与有效性。正在进行的RELIEVE-HF随机对照研究拟进一步评价其安全性与有效性。AFR是由镍钛合金制成的自膨胀双盘金属网状装置，其中心为分流孔，可选分流孔径为6 mm、8 mm和10 mm；其最初设计用于肺动脉高压的姑息性治疗，现正在进行的前期临床研究PRELIEVE拟评价其是否可通过左向右心房分流治疗HFpEF和HFrEF。但也有少数研究结果显示，房间隔分流装置不改变HF患者的预后。如新近发表的REDUCE LAP-HF Ⅱ研究［21］表明，房间隔分流装置不改变HFpEF患者的整体HF事件发生率和HF症状。因此，房间隔分流装置在HF治疗中的应用仍需要进一步探索，以确定什么样的HF患者能够获益以及适合房间隔分流量的评价。以上几种装置的置入过程相似，即经房间隔穿刺，必要时进行球囊预扩张，之后利用专门的输送系统将器械置于房间隔穿刺处，即可达到分流效果。我国研究团队开发的D-shant心房分流装置与国际上已进入临床的IASD、V-Wave、AFR等产品相比，是目前唯一的可回收、可二次干预的分流装置，已发表的研究结果初步显示该装置可能具有更好的临床应用前景［22］。

4 房间隔分流装置在HF 介入治疗中的应用建议与展望

由于在我国IASD使用较少，技术处于起步阶段，参考《房间隔分流器治疗射血分数保留心力衰竭：中国专家认识和建议》［23］，目前建议对患者进行适应证的严格把控，行房间隔分流器置入手术潜在的适应人群包括：（1）经过充分药物治疗仍有症状的慢性左心衰竭患者，过去12个月有因HF入院的治疗史；（2）血清脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）或N末端B型脑钠肽前体（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）升高（窦性心律患者BNP＞70 pg/ml，心房颤动患者BNP＞200 pg/ml，或者窦性心律患者NT-proBNP＞200 pg/ml，心房颤动患者NT-proBNP＞600 pg/ml）；（3）LVEF≥40%；（4）有创肺动脉导管或左心房测压导管测量静息平均PCWP/左心房压（Left atrial pressure，LAP）≥15 mmHg（收缩压≥20 mmHg）或仰卧运动负荷状态PCWP/LAP≥25 mmHg，且PCWP/LAP与右心房压力阶差≥5 mmHg。禁忌证包括：（1）难治性终末期HF，心脏移植等待名单的患者；（2）首选治疗是常规手术的病症，如冠心病多支病变、原发性心脏瓣膜病、缩窄性心包炎等；（3）合并明确的右心功能衰竭，如肝淤血、反复的下肢水肿或多浆膜腔积液，或影像学提示右心室直径＞左心室直径、三尖瓣收缩期位移（tricuspid annular plane systolic excursion，TAPSE）＜12 mm、右心室面积变化分数（right ventricular area change fraction，RVFAC）＜25%等，或静息状态下右心房压力＞14 mmHg；（4）合并毛细血管前性肺动脉高压；（5）未经治疗干预的有明确猝死高危因素者（如左心室直径＞8.0 cm、LVEF＜20%、完全性左束支传导阻滞、未控制的反复室性心动过速、左心室流出道梗阻、阿斯综合征史等）；（6）解剖异常导致手术无法完成或解剖上不适合手术。

综上所述，房间隔分流装置可以降低心力衰竭患者左心房高负荷，从而改善患者临床症状、运动耐量及预后。但依然存在争议，还有待大样本、前瞻、随机对照试验进一步评价。目前建议对患者的适应证进行严格把控。

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