大道至简——2021年最新抗栓热点解析

李晓冉，赵笑男，李浪漫，李俊峡

随着强效抗血小板药物的应用，急性冠脉综合征（ACS）患者缺血事件发生率逐渐降低，但相关出血事件发生率则逐渐增加。因此，在平衡ACS治疗的缺血与出血风险时，抗血小板的降阶治疗方案需引起临床上的重视。

1 不曲不挠——降低ACS患者的缺血事件发生率

易损斑块破裂导致的血栓形成是ACS重要的病理生理机制，血小板则在血栓形成过程中发挥了重要作用，因此抗血小板治疗是ACS治疗的基石。阿司匹林被证明在ACS患者中可以获益，至今仍是ACS抗栓治疗的基础。随后的CURE研究[1]表明在阿司匹林的基础上，加用P2Y12受体拮抗剂可使ACS患者的不良事件发生率降低。CURE研究也为ACS患者12个月双联抗血小板治疗（DAPT）提供了循证医学证据。近年来，冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）抗栓治疗一直在做“加法”，从单药到双药再到三联抗栓药物的应用，并逐渐使用抗血小板强度更高的药物。2009年欧洲心脏病学会（ESC）年会上，一项头对头比较强效P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛与氯吡格雷在ACS中应用的研究-PLATO研究[2]结果公布，提示替格瑞洛有比目前标准治疗方案更好的疗效，可显著降低ACS患者心血管事件发生率，而不增加大出血风险。

在应用更强抗血小板药物的同时，DAPT的时程也逐渐延长。关于延长DAPT时程的研究，其中DAPT研究[3]对比了12个月 vs.30个月治疗的差异，结果提示延长治疗组心肌梗死（心梗）和支架内血栓发生率均有明显降低。

2 峰回路转——关注ACS治疗中缺血与出血的平衡

抗栓治疗是一把双刃剑，降低缺血事件的同时也显著增加患者的出血风险，因此不断增强抗血小板力度或延长时程并不适宜，特别是随着介入新技术的应用、新理念的普及、评价手段的进步、危险因素的控制，患者缺血事件发生率逐渐降低。

一项探究PCI术后患者出院后出血发生率、预测因子和影响的研究发现[4]，出血可显著增加PCI术后全因死亡和心血管死亡风险。而继PLATO研究后，KAMIR-NIH[5]和PHILO研究[6]等在亚洲人群中开展的研究并未证实替格瑞洛的优势。ESC2018大会上发布的COSTIC研究[7]结果表明，替格瑞洛并未为中国ACS患者带来更多临床获益，且增加出血风险。

3 柳暗花明——关注ACS抗栓的降阶方案

荟萃分析显示，东亚患者在抗血小板治疗期间缺血事件更少，出血事件更多[8]。考虑到东亚患者抗栓药物的代谢差异及低缺血风险和高出血风险的趋势，多国专家立场声明提出了东亚抗栓策略[9]，强调了在东亚患者中，关注高出血风险和抗血小板降阶治疗的重要性，指出在抗血小板治疗方面，冠状动脉（冠脉）介入治疗后最好采取短程（1～3个月）双联抗血小板治疗，而后单用P2Y12受体拮抗剂或阿司匹林；强效P2Y12受体拮抗剂应减量；急性期后，可将强效P2Y12受体拮抗剂换成氯吡格雷。

随着对抗血小板治疗出血风险的关注，临床上在PCI治疗术后3个月进行强化抗血小板治疗，随后进行降阶梯治疗，多个大型研究证实了降阶治疗在平衡缺血/出血风险方面的有效性。降阶治疗的方法包括：缩短DAPT时程、双抗降低强度、减少剂量、单抗变弱等方案。一项荟萃分析[10]共纳入五项随机临床试验（GLOBAL LEADERS、TWLIGHT、TICO、SMART-CHOICE、STOP-DAPT 2），在接受第二代药物洗脱支架PCI治疗的患者中，比较PCI后12个月DAPT方案与PCI后1～3个月DAPT治疗，之后P2Y12受体拮抗剂单药治疗的获益。结果显示，从DAPT切换至P2Y12受体拮抗剂单药治疗方案显著降低了出血风险。

4 大道至简——2021年最新抗栓热点解析

4.1 抗血小板药从高强度降阶为低强度TALOS AMI研究[11]是韩国一项开放标签的前瞻性、随机对照研究，纳入患者全部为急性心梗患者，探索1个月替格瑞洛双抗后降阶为氯吡格雷双抗的疗效和安全性。研究纳入2697例AMI患者，其中STEMI及NSTEMI比例分别为54%和46%，PCI术后接受阿司匹林100 mg 1/d+替格瑞洛90 mg 2/d，治疗30 d。无不良事件患者随机分为DAPT降阶组（阿司匹林100 mg+氯吡格雷75 mg）或维持组（阿司匹林100 mg 1/d+替格瑞洛90 mg 2/d）。结果表明，降阶组 vs.维持组的主要的心血管不良事件（MACE）为4.6% vs.8.2%（HR为0.55，P＜0.001），即降阶为氯吡格雷组的临床净获益不仅非劣于维持组，而且优效于维持组。同时降阶组显著降低了BARC≥2级出血事件，缺血事件也有降低的趋势。该研究入组患者全部为东亚人群，提示在东亚患者中，阿司匹林+氯吡格雷的降阶方案临床净获益更大。

4.2 从双联治疗切换至P2Y12受体拮抗剂单药治疗STOPDAPT-2 ACS研究[12]是日本一项多中心、开放标签的RCT研究，研究方案参照STOPDAPT-2研究，共纳入4169例ACS患者。一组持续DAPT，另一组DAPT在1月后改为氯吡格雷单药治疗，探讨PCI术后1年时评估主要终点（MACE）的非劣效性。结果示ACS患者PCI术后1年时，1个月DAPT与12个月DAPT相比，在MACE终点方面（心血管死亡/心梗/明确的支架血栓/卒中/TIMI定义的大出血和小出血）未达到非劣效性（3.2% vs.2.83%，P=0.06）。考虑STOPDAPT-2 ACS研究未得到阳性结果的可能原因为1个月的双抗治疗时间过短。

TWILIGHT研究[13]是国际多中心、前瞻性、双盲、随机对照研究，纳入PCI术后双高（高缺血风险及高出血风险）患者，其中ACS患者占64.8%，但不包含STEMI患者（STEMI是排除标准之一），探讨术后3个月应用替格瑞洛单药的可行性。研究结果显示：PCI术后双高的患者3个月替格瑞洛双抗后降阶为替格瑞洛单药，与标准治疗相比，显著降低了出血风险（P＜0.001），且不增加缺血事件（HR=0.99；95%CI：0.78～1.25）。TWILIGHT研究：奠定了PCI术后患者3个月强效双抗后替格瑞洛单药治疗的可行性。

TICO研究[14]是韩国多中心、前瞻性、开放标签、优效性的随机对照研究，纳入置入第二代DES支架的PCI术后患者，全部是ACS，探讨术后3个月应用替格瑞洛单药的临床净获益（NACE）。研究结果示：对于PCI术后的ACS患者，3个月替格瑞洛双抗后应用替格瑞洛单药，在MACE方面显著优于标准治疗组（P=0.01）。

5 结语

东亚人群在抗栓治疗中有出血风险高、缺血风险低的特征，因此更应谨慎使用强效抗栓药物，重视降阶梯治疗的理念。ACS患者，缺血风险相对较高，研究显示可行的降阶方案：1个月强效双抗后降阶为氯吡格雷+阿司匹林双抗治疗、或3个月强效双抗后降阶为P2Y12受体拮抗剂单药（替格瑞洛），可显著降低出血风险、不增加缺血风险。对于CCS患者，可在短期（1～3个月）DAPT治疗后，降阶为P2Y12受体拮抗剂（氯吡格雷）单药治疗，降低出血风险的同时不增加缺血风险。