茶及其功能成分降尿酸作用研究进展

周方 ，刘昌伟 ，曾鸿哲 ，李娟 ，陈金华 ，王英姿 ，谭斌 ，黄建安 ，刘仲华 *

（1.湖南农业大学茶学教育部重点实验室，湖南长沙 410128；2.国家植物功能成分利用工程技术研究中心，湖南长沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建协同创新中心，湖南长沙 410128）

尿酸是嘌呤代谢的最终产物。 机体内嘌呤代谢紊乱会导致尿酸水平升高， 体内长期维持高尿酸水平会导致高尿酸血症（Hyperuricemia， HUA），甚至进一步发展成痛风、 关节炎等病症[1]。 截至2017 年，我国的高尿酸血症患者为1.7 亿人，其中痛风患者超过8000 万人， 正以每年9.7%的年增长率迅速增长，并且患者趋于年轻化[2]。 痛风已经成为我国仅次于糖尿病的第二大代谢性疾病。 随着机体内尿酸水平的增高， 高尿酸血症会增加患代谢综合征、糖尿病、高血压、肾脏疾病、心血管疾病等的风险[3-4]。因此，如何降尿酸已成为公共健康问题。 目前对于高尿酸血症以及痛风的治疗主要以降低尿酸生成量的药物 （如别嘌呤醇、 奥昔嘌醇、非布索坦）和促进尿酸在肾脏排泄的药物（如丙磺舒、苯溴马隆、氯沙坦）这两类为主，尽管疗效确切，但是药物的副作用大，如肾毒性、胃肠道刺激[5-7]。近年来，天然产物的降尿酸作用受到广泛关注，其疗效好、安全、绿色的特点也被专家、学者所推崇[8]。 茶作为全世界公认的天然健康饮料之一，其诸多的保健功效受到了越来越多的消费者关注[9-10]。 大量实验研究证明，茶叶及其功能成分均具有降尿酸的功效。 文章综述了茶叶及其功能成分的降尿酸作用及其作用机制， 旨在为论证饮茶降尿酸和茶叶功能产品研发提供研究思路。

1 茶的降尿酸作用

1.1 茶叶的降尿酸作用

体外降尿酸试验表明绿茶能够有效抑制调控黄嘌呤代谢为尿酸的关键酶黄嘌呤氧化酶（Xanthine oxidase， XO）的生物活性；对绿茶接种冠突散囊菌液， 发现发酵后茶叶抑制XO 的生物活性有所增强[11]。 体外试验发现，红茶以及冠突散囊菌液发酵的红砖茶均可降低氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠体内的尿酸水平， 并且高剂量发花的红砖茶降低血尿酸的效果优于红茶[12]。 这可能是由于冠突散囊菌导致酯型儿茶素如表没食子酸儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG）发生水解，转变为简单儿茶素和没食子酸，为发花的红砖茶降尿酸奠定了物质基础。 ZHU 等[13]研究发现， 绿茶水提物和红茶水提物对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠均有降尿酸作用， 其中红茶水提物的效果优于绿茶水提物， 并表现出剂量依赖性。其他体内试验发现乌龙茶、茯砖茶、普洱茶、青砖茶也具有降尿酸作用[14-17]。 此外，以麦芽糖糊精为壁材的绿茶提取物微胶囊对高果糖饮食导致的高尿酸血症改善作用优于绿茶提取物直接给药[18]。 临床试验表明2~6 g/d 的绿茶提取物均能适度降低健康个体中的血尿酸水平[19]。 50 例自愿受试者每天按照6 g/d 剂量以开水冲泡饮用藏茶15天，发现受试者的血尿酸水平显著下降，表明藏茶具有降尿酸作用， 且对人体无不良影响[20]。BAHORUN 等[21]发现血尿酸患者连续12 周每天喝9 g 红茶，症状能够有效缓解；其中血尿酸水平＞6 mg/dL 的患者降低8.5%，血尿酸水平＞7 mg/dL 的患者，男性和女性分别降低9.4%和7.1%。

1.2 茶叶功能成分的降尿酸作用

研究表明茶叶功能成分 （如茶多酚、 茶色素等）具有降尿酸作用。 帅兰军[22]证明茶叶功能成分优化配方（儿茶素、茶色素、茶叶复合多糖、茶氨酸按一定的比例配比） 能够改善5/6 肾切除合并高尿酸血症，并明显改善肾功能。 同样，茶多酚也被报道能够缓解氧嗪酸钾或果糖诱导的高尿酸血症[23-24]。 刘佳[25]从普洱茶中提取茶多酚，对氧嗪酸钾诱导的高尿酸血症小鼠进行腹腔注射， 发现普洱茶多酚能够使高尿酸小鼠的血尿酸水平下降。 类似的结果在绿茶多酚中也有同样的发现[26]。 临床试验表明茶多酚和维生素C 联合补充能够明显降低高尿酸血症伴脂代谢异常患者的血尿酸及血脂水平[27]。 一项随机交叉研究表明，绿茶儿茶素可以促进尿酸和尿酸前提物质黄嘌呤/次黄嘌呤的排泄[28]。体内试验和体外试验表明EGCG 有很好的降尿酸效果[29-31]。 但是金红娜等[32]发现 EGCG 对高尿酸血症的小鼠和大鼠均无显著的降尿酸作用，这可能是由于EGCG 的生物利用度低而造成的，其机制还要进一步研究。 XIE 等[33]发现EGCG 与抗坏血酸和甘油联合施用能够提高EGCG 的生物利用度，其降尿酸效果优于EGCG 单独施用。金红娜等[32]评价了其他儿茶素单体表儿茶素（Epicatechin，EC）、 表 儿 茶 素 没 食 子 酸 酯（Epicatechin gallate，ECG） 和表没食子酸儿茶素（Epigallocatechin，EGC） 对急性高尿酸血症小鼠、急性高尿酸血症大鼠及慢性高尿酸血症大鼠的影响。 结果表明EC 和EGC 对高尿酸血症大鼠和小鼠均有显著降尿酸作用，ECG 只对高尿酸血症小鼠有显著的降尿酸作用。在茶叶发酵的过程中，多酚类物质通过氧化聚合形成茶黄素、茶红素、茶褐素等色素也被报道具有降尿酸功效。 吴淑慧等[34]和周启蒙等[35]采用氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠模型，不同剂量的茶黄素进行灌胃处理，发现茶黄素对氧嗪酸钾诱导高尿酸血症小鼠有良好的降尿酸作用。TAI 等[36]从红茶中分离纯化出三种茶黄素单体——茶黄素（Theaflavin， TF1）、茶黄素-3-没食子酸酯（Theaflavin-3-gallate， TF-3-G）和茶黄素 双 没 食 子 酸 酯 （Theaflavin-3 -3′-gallate，TFDG）， 发现三种茶黄素单体对高尿酸血症小鼠均有良好的降低血尿酸作用。 厉兰娜等[37]使用茶色素（主要成分茶黄素、茶红素和茶褐素）对原发性高尿酸血症干预1 个月之后，20 例患者中，治愈 5 例，显效 2 例，有效 10 例，无效 3 例，总有效率85%，这表明茶色素具有良好的降尿酸作用。

2 茶的降尿酸作用机制

2.1 茶叶功能成分抑制嘌呤代谢酶调控尿酸生成

黄嘌呤氧化酶和腺苷脱氨酶（Adenosine deaminase， ADA） 是嘌呤代谢生成尿酸整个过程中的两个关键酶。 ADA 属于疏基酶，能够催化腺嘌呤核苷生成次黄嘌呤核苷， 再通过核苷磷酸化酶作用生成次黄嘌呤，最终被XO 生成尿酸。XO 是尿酸合成的最后一步关键酶，即催化次黄嘌呤生成黄嘌呤，又催化黄嘌呤转化为尿酸[38]。 ZHU 等[13]发现绿茶水提物与红茶水提物能够抑制肝脏中的ADA 和XO 活性而对高尿酸血症小鼠具有明显的降尿酸作用。 刘妍等[39]发现了茶黄素能够通过降低血清中ADA 的含量来抑制尿酸的生成来发挥其降尿酸的作用。 LI 等[29]评估EGCG 对黄嘌呤刺激BRL-3A 大鼠肝脏细胞后尿酸以及XO 水平的影响，发现EGCG 对细胞的增殖无影响，显著降低血尿酸水平以及抑制XO 活性。 其他体外试验表明绿茶、冠突散囊菌发酵的绿茶、EGCG 以及茶黄素均具有体外抑制 XO 活性[11，32，40]。同时，多项体内试验研究也报道茶多酚[23，41]、茶黄素[42]、EGCG[29]等降低高尿酸血症小鼠血尿酸水平可能的机制是通过抑制小鼠肝脏和血清中XO 活性进而抑制尿酸的生成， 并且对肝肾组织具有一定的保护作用。CHEN 等[42]通过动力学分析发现茶黄素是一种可逆的竞争性抑制剂，对XO 具有显著的抑制作用，IC50值为 63.17±0.13 μmol/L；茶黄素与 XO 只有一类结合位点，能够占据酶的催化位点，以避免黄嘌呤进入。 赵冉等[43]阐明普洱熟茶显著抑制高尿酸血症小鼠肝脏XO 和ADA 的活性从而减少尿酸的生成。综上，茶叶及其功能成分能够通过抑制尿酸关键酶的活性来降低机体的尿酸水平。

2.2 茶叶功能成分调节尿酸转运蛋白调控尿酸的排泄

人体代谢产生的尿酸主要是由肾脏排出。尿酸在肾脏的排泄过程主要为肾小球滤过、肾近曲小管重吸收、肾小管分泌以及分泌后重吸收[44]。 目前已发现了多种转运蛋白参与肾近曲小管尿酸的转运过程，分为尿酸重吸收蛋白和尿酸分泌蛋白[45]。 其中， 尿酸重吸收蛋白包括尿酸盐阴离子转运体1（Urate transporter 1， URAT1） 、葡萄糖转运蛋白 9（Glucose transporter 9， GLUT9） 、有机阴离子转运体（Organic anion transporters， OATs） 家族蛋白中的OAT4、OAT10。尿酸分泌蛋白包括：位于基底外侧膜的 OAT1、OAT2 和 OAT3， 多药耐药蛋白 4（Multidrug resistance associated protein 4， MRP4）及磷酸盐转运蛋白 （Sodium-dependent phosphate transport proteins， NPTs）家族中的 NPT1 和 NPT4。血液中尿酸经过肾小球滤过进入肾小管， 主要经过重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 重吸收入血液，由分泌蛋白OAT1/OAT3 重新分泌入尿，最终排出体外。 因此，通过调控尿酸转运蛋白的表达，来促进尿酸的排泄以及抑制肾脏的重吸收， 减少尿酸在血清中的积累，有利于降低尿酸。普洱熟茶能抑制住 GLUT9 和 URAT1 的 mRNA 和蛋白表达，从而抑制肾脏尿酸的重吸收， 促进了尿酸在肾脏的排泄[43]。陈刚等[24]研究茶多酚对果糖诱导的高尿酸血症大鼠的影响， 采用免疫组织化学染色法检测肾脏中尿酸盐转运子 （Urate transporter，UAT）、URAT1 以及GLUT9 的表达水平， 结果表明茶多酚降尿酸机制与增强肾脏中UAT 的表达水平以及抑制肾脏URAT1 和GLUT9 的表达水平有关。在另一项研究中还发现茶多酚降尿酸的作用与增强肾脏中OAT1、OAT3 蛋白的表达相关[23]。茶黄素的降尿酸作用机制也与调节相关阴离子转运体mRNA 与蛋白表达水平相关[35]。 WU 等[46]总结了儿茶素主要通过调节尿酸转运蛋白URAT1、OAT1、OAT3、ABCG2 和 GLUT9 表达以平衡尿酸分泌和通过肾脏和肠道的重吸收。其余的研究也报道了EGCG 下调高尿酸血症肾脏中GLUT9 和URAT1的mRNA 表达水平来促进肾脏尿酸的排泄[31]。

3 展望

除了遗传因素之外，高糖、高脂、高蛋白以及高嘌呤的饮食也是高尿酸血症的常见原因。 近年来， 寻找安全有效的植物类化学药物防治高尿酸血症是人们关注的一个重要领域。 大量研究人员在体内试验、 体外试验以及临床研究发现了茶的降尿酸作用并对其作用机制进行了研究。 茶叶及其功能成分降尿酸的机制主要为通过抑制嘌呤代谢酶（XO 和ADA）的活性来减少机体尿酸的产生和调节尿酸转运蛋白包括降低重吸收蛋白URAT1 或GLUT9 的表达来抑制肾脏的重吸收和增强OAT1、OAT3 蛋白的表达促进尿酸入尿从而排出体外，发挥降尿酸作用。

茶叶及其功能成分作为膳食补充剂发挥降尿酸作用具有广阔的开发前景， 但仍面临着诸多的挑战。第一，茶叶功能成分（尤其是茶多酚）的稳定性低、口服生物利用度低，极大限制了茶多酚的活性[47]；第二，降尿酸研究主要集中在体外实验和体内动物实验， 且在体外实验和体内动物实验体系中， 同一成分如EGCG 对高尿酸血症老鼠模型的相同生理生化指标并不一致甚至出现相反的结果，因此需要进一步建立标准化、规范化的实验体系， 以便对不同茶类以及不同的功能成分降尿酸作用以及作用机制进行更深入的研究； 建立慢性高尿酸血症模型，与临床研究更为相近，通过大量的临床实验数据来明确饮茶或者膳食补充茶叶及其功能成分降尿酸作用；第三，关于降尿酸作用机制研究也不够全面。 关于肠道对尿酸的机制尚不清楚， 以及降尿酸活性成分在体内的作用途径以及相关作用靶点也不够全面。在今后的研究中，一方面应该聚焦于提高茶叶功能成分 （尤其是茶多酚）的生物利用度，促进其在体内的吸收与代谢；另一方面，利用基因组学、蛋白质组学、代谢组学以及化学物质组学等多组学研究方法进一步明确茶叶降尿酸的有效组分以及阐明茶叶降尿酸的作用机制。