茶及其功能成分对肠道菌群调节作用的研究进展

曾鸿哲 ，周方 ，刘昌伟 ，陈金华 ，王英姿 ，李娟 ，谭斌 ，黄建安 ，刘仲华 *

（1.湖南农业大学茶学教育部重点实验室，湖南长沙 410128； 2.国家植物功能成分利用工程技术研究中心，湖南长沙 410128；3.植物功能成分利用省部共建协同创新中心，湖南长沙 410128）

茶的抗炎解毒作用早在《神农本草经》就有记载。随着科学技术的发展，茶的保健作用越来越受到人们的重视。茶富含茶多酚、茶多糖、茶氨酸、咖啡碱等多种功能成分，具有预防肥胖、糖尿病、慢性炎症和其他疾病的潜力[1-5]。 肠道菌群被认为是一个重要的“新陈代谢器官”和“内分泌器官”，由肠道内约1014个微生物组成[6]，肠道菌群与肥胖、糖尿病、 高血压等疾病的发生密切相关[7-8]。 近年来，越来越多的研究发现茶叶独特的保健作用可以归因于茶及功能成分和肠道菌群之间的相互作用[9-10]。大量文献证实了生物利用度低的茶多酚能够被大肠中的微生物吸收利用，从而产生健康益处。 但茶与肠道菌群之间的相互作用机制尚不清楚，究竟是微生物参与下茶功能成分的代谢产物的直接作用，还是茶叶刺激肠道特定有益微生物生长进而产生有益代谢物的间接作用[11]。因此，文章归纳总结了近些年国内外关于茶及其功能成分与肠道菌群之间的互作关系，梳理了“茶及其功能成分—肠道菌群—肠道代谢产物—宿主健康”的调节作用机制，以期为茶及其功能成分的健康功能研究提供新思路。

1 肠道菌群与人体稳态的关系

在人体肠道中生存着多种微生物，这些微生物在温暖、营养丰富的肠道环境中生长、繁殖，能随着宿主一起进化， 是人体不可分割的一部分。人体所携带的微生物群能随着人体的发育而平行发展，并在成年直至死亡保持其时间稳定性和多样性。 肠道菌群能通过其丰富的代谢物，如短链脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs），在人体的免疫、代谢和神经系统等方面产生重要的影响[12]。在健康成年人肠道中，拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes）为优势菌群，占肠道菌群总数的90%以上，其次是放线菌门（Actinobacteria）、变 形 菌 门 （Proteobacteria）、 疣 微 菌 门（Verrucomicrobia）等[13]。肠道中各种微生物按一定的比例组合，互相制约，互相依存，进而维持肠道稳态相对平衡。 而精神压力、饮食习惯、抗生素、肠道pH 值异常等因素都会破坏肠道稳态平衡，使肠道菌群失调，在一定程度上造成机体代谢紊乱、炎症反应，甚至引起其它相关疾病，如胃肠道疾病、脑疾病等[14-16]。 其中饮食是影响肠道菌群最主要的因素，健康饮食（如高膳食纤维、益生元等）会促进有益菌富集，如产SCFAs 的乳杆菌属（Lactobacillus）和双歧杆菌属（Bifidobacterium）数量的增加，从而增强胰岛素敏感性，促进宿主健康[17]。非健康饮食（如高糖、高热量饮食等）会改变肠道菌群组成， 增加革兰氏阴性细菌的比例，而过多的革兰氏阴性细菌会刺激脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）的产生，增加肠道通透性，导致肥胖、炎症乃至内毒素血症[18]。因此，饮食对于维持和塑造宿主的肠道菌群稳态意义重大，直接关系到宿主健康。

2 茶及其功能成分对肠道菌群的调节作用

到目前为止，茶中已知化合物有700 多种，其中包括茶多酚、茶多糖、茶氨酸、咖啡碱等。研究表明茶及其功能成分对人体肠道菌群多样性起到重要作用， 包括促进阿克曼氏菌属（Akkermansia）、双 歧 杆 菌 属 （Bifidobacteria）、 罗 斯 氏 菌 属（Roseburia） 等益生菌的生长， 抑制肠杆菌科（Enterobacteriaceae）、螺杆菌属（Helicobacter）等有害菌生长。

2.1 茶对肠道菌群的调节作用

在葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎模型中， 六大茶类被证明均具有益生元作用， 能明显增加结肠炎小鼠肠道菌群多样性， 减少潜在有害细菌的丰度和增加潜在有益细菌的丰度[19]。 HUANG 等[20]发现普洱茶干预处理能够明显缓解葡聚糖硫酸钠诱导的肠道炎症；与此同时，普洱茶干预处理能够降低潜在有害细菌螺杆菌属、 蓝绿藻菌属（Lachnoclostridium）、肠杆菌科相对丰度的降低和促进有益细菌阿克曼氏菌属、 乳杆菌属、Muribaculum 和 Ruminococcaceae UCG-014 相 对丰度的增加。 而粪菌移植实验进一步证明普洱茶能够通过逆转肠道菌群的失调状态进而改善由葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎， 这种改善作用可能归功于小鼠盲肠中SCFAs 含量上升和结肠过氧化物酶体增殖物激活受体γ 表达的增加。这些研究表明茶叶具有益生元活性， 并且茶叶的健康功能至少一部分归功于它对肠道菌群的调节作用。

2.2 茶多酚对肠道菌群的调节作用

ZHOU 等[21]发现茯砖茶多酚干预能明显减轻由高脂饮食诱导的大鼠肠道菌群区系失调，大鼠肠道菌群多样性增加，厚壁菌门/拟杆菌门比值降低，某些核心微生物的相对丰度明显上升，包括粘液阿克曼氏菌种（Akkermansia muciniphila）、拟普雷沃菌属（Alloprevotella）、拟杆菌属（Bacteroides）和粪杆菌属（Faecalibaculum），并通过粪菌移植实验进一步证明， 茯砖茶多酚的减肥作用与肠道菌群有直接关联。WU 等[22]证明在葡聚糖硫酸钠诱导肠炎模型中， 表没食子儿茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gallate，EGCG） 对结肠炎的缓解作用是通过调节肠道菌群实现的，EGCG 能有效提高产SCFAs 的微生物的相对丰度，如阿克曼氏菌属、乳杆菌属。茶多酚的益生元作用能缓解由不利因素所引起的肠道菌群失调， 虽然不同来源的茶多酚调节的具体细菌分类群可能不同， 但毫无疑问茶多酚的健康功能与肠道菌群有着密不可分的联系。

2.3 茶多糖对肠道菌群的调节作用

茶多糖能使肠道菌群多样性增加[23]，在糖尿病模型鼠肠道中发现，茶多糖能使产SCFAs 微生物的相对丰度提高，如毛螺菌属（Lachnospira）、食物谷菌属（Victivallis）和罗斯氏菌属，进而改善糖脂代谢。同时，在葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎模型中[24]，茶多糖被发现能促进拟杆菌属的生长， 拟杆菌属能够减少粪便和血浆中的LPS 水平， 进而增强肠道上皮屏障功能，抑制肠道和全身炎症。 因此，茶多糖能促进产SCFAs 等的潜在有益微生物的生长和抑制产LPS 微生物的生长进而改善肠道菌群的结构与组成，维持人体肠道菌群稳态。

2.4 茶叶中其它功能成分对肠道菌群的调节作用

茶皂素又名茶皂甙， 是由茶树种子中提取出来的一类结构复杂的糖苷类化合物，分子量较大，极性强，易溶于水。 李玉等[25]用茶皂素饲喂断奶羔羊，肠道菌群分析结果表明，与机体免疫力和消化能力增强有关的有益菌的相对丰度明显增加，而与机体感染正相关的有害菌相对丰度明显减少。因此， 茶皂素对羔羊的肠道菌群有良好的正向影响，茶皂素干预能够增加肠道菌群多样性，改善肠道内稳态，增强机体的免疫力和消化能力。

此外， 茶叶中的主要功能成分还包括茶氨酸和咖啡碱等，但由于茶氨酸、咖啡碱等功能成分具有极高的生物利用度， 在到达大肠前已基本完成吸收，而肠道菌群主要分布在大肠。 因此，目前关于它们与肠道菌群的互作关系尚不清楚。

3 茶及其功能成分调节肠道菌群影响宿主健康的可能机制

LIPINSKI 等[26]认为生物可利用性低的化合物一般具有以下特征：（1）化合物分子量＞500，LogP＞5；（2）化合物中的-OH 或-NH 数量≥5；（3）化合物中可形成氢键的N 基或O 基数≥10。 而茶叶中的多种功能成分如茶黄素、茶红素、茶多糖等大分子化合物由于具有以上全部或部分结构特征，难以直接被人体吸收。 但有研究表明这些化合物能成为肠道菌群的营养物质， 一方面这些未被吸收的物质能在肠道菌群的参与下，降解为SCFAs 等小分子功能物质供人体吸收利用， 另一方面这些物质还能调节肠道菌群，促进产SCFAs 等物质的有益微生物大量生长， 抑制产LPS 等物质的有害微生物的生长。 KOROPATKIN 等[27]发现肠道菌群可以通过初级降解和次级降解将茶叶中的多糖物质代谢成以SCFAs 为主的次生代谢物。 此外肠道中未被人体直接吸收利用的茶多酚往往能在肠道菌群作用下，逐步转化为芳香族化合物、酚酸等物质， 从而表现出更高的生理活性， 供人体吸收利用[28]。

大量研究已经证实茶及其功能成分主要是通过维持肠道微生物多样性，促进有益菌生长，抑制有害菌等方面调节肠道菌群， 进而调节微生物的代谢产物，供人体吸收利用，发挥茶及其功能成分的健康意义。结合文献分析，茶及其功能成分与肠道菌群影响宿主健康的机制可能主要体现在以下3 个方面。

3.1 茶及其功能成分—肠道菌群—SCFAs—宿主健康的调节机制

肠道菌群的基因远超人类基因150 倍， 微生物的遗传多样性使其具备了宿主所不具备酶和生化代谢途径，并能编码大量人体缺乏的酶，将多糖转化为单糖和SCFAs[29-30]。SCFAs 由肠道中的未消化食物的发酵和转化形成， 是肠道远端微生物的主要代谢物，主要包括乙酸、丙酸、丁酸[31]。 SCFAs被认为与糖脂代谢、肠道炎症、肠道屏障、肠道运动及免疫功能等密切相关[32]。 在葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎模型中， 茶叶能够增加小鼠肠道中产SCFAs 微生物的相对丰度以及提高粪便中乙酸、丙酸和丁酸含量，从而缓解肠道炎症[19]。 普洱茶多糖能够显著调节肠道菌群，促进产SCFAs 的微生物大量生长， 增加小鼠粪便中SCFAs 的含量[33]。 与多糖类似， 机体摄入茶多酚也能增加SCFAs浓度和促进产SCFAs 微生物的生长。 同时WANG等[34]发现摄入茶褐素能够增加产生SCFAs 的肠道菌群的丰度，并促进结肠中SCFAs 的形成，特别是丁酸的形成， 进而促进白色脂肪米色化以及改善高脂饮食导致的炎症紊乱。因此，茶及其功能成分可以通过调节肠道菌群，促进产SCFAs 的微生物的生长繁殖， 进而增加机体内的SCFAs 含量，发挥相应的健康功能。

3.2 茶及其功能成分—肠道菌群—BAs—宿主健康的调节机制

胆汁酸（bile acid，BAs）是另一类对人体健康有积极影响的化合物，由肝细胞合成。肝脏中合成的初级胆汁酸与牛磺酸和甘氨酸结合并分泌到肠道，然后在肠道菌群的作用下发生脱羟基、差向异构化和氧化等一系列反应， 最终产生了次级胆汁酸[35]。因此，肠道菌群对于BAs 的代谢起到至关重要的作用。 此外，BAs 的变化也与糖脂代谢、肠道屏障和炎症水平等密切相关[35-36]。 研究表明[37]，普洱茶及茶褐素能够通过抑制与胆盐水解酶 （Bilesalt hydrolase， BSH）活性相关的微生物、增加回肠结合胆汁酸水平，进而发挥降胆固醇和降脂作用。ZHU 等[38]通过联合施用EGCG 和咖啡碱，发现了茶叶降脂减肥的作用可能是因为EGCG 和咖啡碱能够提高肠道菌群的胆汁盐水解酶BSH 基因表达，促进非共轭胆汁酸的生成，改变胆汁酸池，进而抑制高脂饮食诱导的肥胖。 因此茶叶及其功能成分可以通过调节与BAs 代谢密切相关的微生物的生长繁殖，进而改变机体内的胆汁酸池，从而发挥降脂减肥功能。

3.3 茶及其功能成分—肠道菌群—其它肠道代谢产物—宿主健康的调节机制

LPS 又称内毒素， 是革兰氏阴性细菌细胞壁最外层组成成分。 研究表明[39]，肠道菌群紊乱会引起肠道屏障受损，LPS 进入宿主循环，进而导致机体产生一系列炎症反应。 左高隆等[40]发现茯砖茶显著降低非酒精性脂肪肝病大鼠血清LPS 水平，同时肠道中革兰氏阴性细菌数量明显下降， 进一步推测茯砖茶能抑制肠道中产LPS 的革兰氏阴性细菌生长。此外，茶及其功能成分还可以通过肠道菌群调节多种肠道菌群代谢产物的含量， 如饱和脂肪酸、支链氨基酸、维生素K2 等物质，进而起到调节糖脂代谢、保护骨骼等功能[41-43]。

4 结论

茶作为世界上最流行的饮料之一， 其健康功能已在细胞、动物乃至人体中得到了广泛的研究。过去常常认为茶的健康功能主要是杀菌、消炎、抗氧化等。近年来，肠道菌群研究逐渐受到广泛的关注，从最初的“宿主—肠道菌群—疾病”到如今“宿主—肠道菌群—肠道代谢产物—疾病”，进一步阐明了疾病与肠道菌群的关系。 但是目前茶及其功能成分对肠道菌群的调节作用的研究大多停留在调节肠道菌群紊乱、促进有益菌生长、抑制有害菌生长等层面， 而缺乏关于茶及其功能成分调节肠道菌群和宿主健康的具体关系研究。 因此文章在对近期相关研究进行系统归纳总结的基础上，形成了 “茶及其功能成分—肠道菌群—肠道代谢产物—宿主健康”的主要思路，以期为茶及其功能成分的健康功能研究提供新思路。

由于“茶及其功能成分—肠道菌群—肠道代谢产物—宿主健康”的作用机制尚不清晰，导致茶叶及其功能成分作为益生元的市场发展前景受到限制。 近年来，“个体药物反应”被发现与肠道菌群的差异有明显关系[44]。 与此同时，随着“精准医疗”“精准营养”和“精准食品”概念的提出，也对阐明“茶及其功能成分—肠道菌群—肠道代谢产物—宿主健康”四者间的关系提出了更高要求。 在今后的研究中，科研人员应借助更先进的科学手段，如通过多组学联用（如宏基因组、代谢组）的方式，进一步阐明茶及其功能成分与肠道菌群之间的互作关系。 利用分离纯化肠道菌株和无菌鼠等技术， 探究茶及其功能成分的健康功能。 尽管目前茶及其功能成分调节肠道菌群影响宿主健康的机制尚不清楚， 但毫无疑问的是，茶及其功能成分对肠道菌群的调节作用是其发挥健康功能的重要载体。