壬二酸在皮肤病治疗中的应用

2022-11-25许文静韩鑫鑫蔡蓓蕾张理涛

中国中西医结合皮肤性病学杂志 2022年2期

许文静，韩鑫鑫，蔡蓓蕾，张理涛

（1.天津中医药大学，天津 301617；2.江苏知原药业股份有限公司，江苏无锡 214194；3.天津市中医药研究院附属医院，天津 300120）

壬二酸（Azelaic Acid，AzA）是一种饱和直链二羧酸。分子式中恰好有9个碳原子，汉语中的“壬”是序数“九”的代称，因此“壬二酸”这个名字很好地概括了“含有9个碳原子的饱和二羧酸”。AzA与杜鹃花的英文名“AzAlea”高度相似，因此在国内被误译为杜鹃花酸。

AzA和果酸（提取自各种水果）、水杨酸（柳树皮提取物）一样，也是一种天然有机酸，其存在于谷类、小麦、黑麦和大麦等植物中。除此之外，皮肤表面马拉色菌也可以合成和分泌AzA。现在量产的AzA是通过油酸臭氧分解而来。

AzA有抗菌、抗炎、调节皮肤角化、抑制油脂分泌和抑制异常细胞增殖等作用机制，既可作为功效化妆品亦可作为药品，用来治疗皮肤疾病，如痤疮、玫瑰痤疮、黄褐斑等等。临床应用疗效显著而且安全性好，适用于孕妇和哺乳期妇女使用。本文对AzA在皮肤科的临床应用做系统综述，梳理相关的研究报道如下。

1 化学结构和物理特性

AzA分子式为C9H11O4，化学结构式为COOH-（CH2）7-COOH，相对分子质量为 188.22，是天然存在的含有9个碳原子的直链饱和二羧酸。呈白色至微黄色单斜棱晶、针状结晶或粉末，熔点106.5℃，其易溶于热水、热苯和醇，微溶于水、醚和苯。

2 药理作用

2.1 抗菌活性 AzA通过抑制厌氧菌（如痤疮丙酸杆菌）、需氧菌的蛋白合成，可以直接杀灭皮肤表面和毛囊内的细菌，清除病原体。研究结果显示，局部连续应用AzA 2～3个月，可明显降低皮肤细菌和毛囊内痤疮丙酸杆菌的数目，且尚未发现后者对AzA的耐药菌株[1]。有研究表明AzA浓度＞250 mmol/L时，对表皮葡萄球菌和痤疮丙酸杆菌有杀灭作用。最小抑菌浓度随条件而异，对表皮葡萄球菌的最小抑菌浓度（MIC）为25～125 mmol/L，对痤疮丙酸杆菌的 MIC 为 0.1～250 mmol/L[2]。

2.2 抗炎作用 AzA能抑制活性氧自由基的产生，发挥抗炎作用。在体外，AzA可抑制由活性氧基团诱发的芳香族化合物（包括络氨酸）的氢氧基化作用和花生四烯酸的过氧化作用。另外，AzA能减少中性粒细胞的超氧阴离子和氢氧基的产生。AzA可通过抑制核转录因子（NFκB），降低细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-6 和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的炎性级联反应[3]。

2.3 调节毛囊角化 AzA可减少丝状角蛋白的合成，防止毛囊角化过度。AzA浓度为10～40 mmol/L时对体外培养的人角质化细胞有浓度与时间依赖性抗增生作用。体外实验发现，将20 mmol/LAzA加入角质形成细胞的培养液中，可以抑制其DNA合成。但在浓度低于20 mmol/L时，则没有影响。说明AzA可以控制表皮角质形成分化和增殖速度。长期外用可减少角质透明颗粒的数量和大小，出现过渡细胞，胞浆增宽，线粒体肿胀，以及粗面内质网增大。证明AzA对角质形成细胞有抗增生作用。

2.4 抑制油脂分泌雄性激素特别是二氢睾酮能诱发皮脂腺活性，引起皮肤油脂分泌过多。皮脂腺中5α-还原酶能增加睾酮转化为二氢睾酮。AzA对该还原酶有竟争性抑制作用，当浓度低至0～2mmol/L时可检测到抑制作用，浓度为3 mmol/L时完全抑制[4]。

2.5 减少色素沉着病理性黑色素沉着与黑素细胞过度活化和功能异常有关，AzA通过抑制异常黑素细胞活性，减少色素沉着。该作用对正常黑素细胞无影响，这是因为AzA对异常细胞的渗透性高。

2.6 抑制细胞增殖马佳等[5]报道，AzA可以降低表皮黑素细胞及黑素瘤细胞的酪氨酸酶活性和黑素的合成，且有浓度依懒性。AzA可以抑制黑素瘤细胞的增殖，诱导鼠黑素瘤细胞发生凋亡。Addo-Boadud等[6]体外研究提示AzA通过降低人黑素瘤细胞系的体外纤溶潜力来抑制黑素瘤细胞增殖。Robins等[7]观察到AzA干预后黑素瘤细胞线粒体肿胀，嵴破坏，高尔基体膜呈囊泡状。这些结果进一步证明AzA对人黑素瘤细胞有损伤作用，其作用靶点之一是线粒体。而AzA对人正常黑素细胞无明显不良反应。Breathnach等[8]报道了AzA可以抑制线粒体氧化还原酶和与DNA合成相关酶。综上表明AzA可能有潜在的抗黑素瘤作用。

3 临床应用

3.1 AzA治疗玫瑰痤疮玫瑰痤疮是一种好发于面中部、主要累及面部血管、神经和毛囊皮脂腺单位的慢性复发性炎症性疾病，亦称为酒渣鼻。主要临床表现为面部皮肤阵发性潮红、持续性红斑或丘疹、脓疱、毛细血管扩张等，少数患者可出现增生肥大及眼部改变。玫瑰痤疮的确切病因及发病机制尚不十分清楚。

中国玫瑰痤疮诊疗指南（2021版）推荐AzA用于治疗玫瑰痤疮，具体推荐内容为：AzA能够减少丝氨酸蛋白酶激肽释放酶5和抗菌肽的表达以及抑制紫外线诱导的细胞因子释放，改善玫瑰痤疮丘疹、脓疱。常用浓度为10% 、15% 或20% 的乳膏或凝胶，2次/d。证据等级：丘疹、脓疱A级；推荐等级：推荐[9]。

2019年国际玫瑰痤疮协会专家委员会更新的玫瑰痤疮标准管理选择[10]，和《英国皮肤科医师协会玫瑰痤疮患者管理指南（2021版）》[11]，也推荐AzA作为丘疹脓疱型玫瑰痤疮局部治疗一线选择。

Thiboutot等[12]报道了15% AzA凝胶治疗中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮的2项研究。2项研究均为多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照研究，均一致证明AzA凝胶局部治疗中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮的疗效优于安慰剂。与安慰剂组相比，AzA凝胶组炎性反应病变计数显著降低（58% vs.40% ，P＜0.000 1；51% vs.39% ，P＜0.020 8）。红斑改善也显著高于安慰剂组（44% vs.29% ，P＜0.0017；46% vs.28% ，P＜0.0005）。根据研究者整体评估，AzA凝胶治疗成功率显著高于安慰剂组。其结果提示2次/d外用AzA凝胶治疗中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮安全有效、耐受性良好。

Elewski等[13]比较了15% AzA凝胶与0.75% 甲硝唑凝胶治疗中度丘疹脓疱型玫瑰痤疮的疗效和安全性。251例患者随机分组，2次/d，共治疗15周。AzA凝胶组炎性反应病变计数显著降低（-72.7% vs.-55.8% ，P<0.001），且显著改善红斑严重程度（56% vs.42% ，P=0.02）。该结果表明15% 的AzA凝胶在改善炎性病变和红斑方面明显优于甲硝唑。

3.2 AzA治疗痤疮痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎症性疾病，主要侵犯面部、背部和胸部等皮脂腺较多的部位，好发于青春期。毛囊皮脂腺导管角化异常、炎性反应与免疫反应是痤疮的主要病理特征。痤疮发病机制仍未完全阐明，遗传背景下糖皮质激素诱导的皮脂腺过度分泌、毛囊皮脂腺导管角化异常、痤疮丙酸杆菌等毛囊微生物增殖及炎性反应和免疫反应等与之相关[14]。

《中国痤疮治疗指南（2019修订版）》推荐：AzA有抑制痤疮丙酸杆菌、抗炎或轻微剥脱作用，是轻中度痤疮的二线外用药[14]。在美国皮肤病学会杂志上发表的寻常型痤疮治疗指南也推荐AzA，推荐强度为A级，证据级别为Ⅰ类[15]。

Thielitz等[16]比较了15% AzA凝胶治疗9个月（AzA 9M组），3个月（AzA 3M组）和0.1% 阿达帕林（AD）凝胶治疗9个月（AD 9M组）的疗效和安全性。在治疗3个月时，与AD 9M组相比，AzA 9M组病灶数、严重程度及生活质量指数评分均显著降低（P<0.05），皮肤干燥和脱屑症状也显著减轻（P<0.05）。在继续维持治疗6个月后，AzA 9M组在病灶数控制方面均优于AzA 3M组（炎性反应病灶：P=0.008；总病灶：P=0.014）。从第12周到第36周，各组炎性反应病灶数均轻微增加，AzA 3M比AzA 9M多增加了23.1% （P=0.109），总病灶数多增加30.8% （P=0.038）。AzA 9M与AD 9M 2组间差异无统计学意义。综上，15% AzA凝胶是一种安全有效的治疗和维持治疗成人女性痤疮的方法。在炎症性痤疮控制方面，与0.1% AD凝胶疗效相当。

Gollnick等[17]报道了2项独立的随机、盲法对照研究。15% AzA凝胶分别与5% 过氧化苯甲酰（n=351），1% 克林霉素（n=229）对比研究，2次/d，治疗 4个月。研究结果发现15% AzA凝胶与过氧化苯甲酰、克林霉素同等有效，炎性反应病变分别平均降低70% ，71% 。AzA凝胶的耐受性更好，不良反应（局部灼烧感、刺激）明显少于过氧化苯甲酰组。AzA凝胶是轻中度痤疮有效的局部治疗方法。

3.3 AzA治疗黄褐斑黄褐斑又称“蝴蝶斑”，是一种慢性、获得性面部色素增多性皮肤病。临床表现为对称分布于面颊、前额及下颌深浅不一、边界不清的淡褐色或深褐色斑片。面部是好发部位，呈蝶形分布。遗传易感性、日光照射、性激素水平变化是黄褐斑3大主要发病因素。黑素合成增加、皮损处血管增生、炎性反应、微生态失衡、血管因子及皮肤屏障受损均参与了黄褐斑的发生[18]。

《中国黄褐斑诊疗专家共识（2021版）》推荐15% ～20% AzA乳膏外用治疗黄褐斑，2次/d，疗程约6个月，主要用于单纯色素型黄褐斑[19]。

Farshi等[20]和 Baliña 等[21]比较了 20% AzA 乳膏与4% 氢醌乳膏治疗黄褐斑的疗效和安全性，但结论有些差异。Farshi等[20]报道的研究共纳入29例黄褐斑患者，氢醌乳膏组15例，AzA乳膏组14例，外涂2次/d。在基线和每次随访中进行黄褐斑面积和严重指数（MASI）评分。治疗2个月后，氢醌组MASI平均评分达到（6.2±3.6），AzA 组为（3.8±2.8），2组间差异有统计学意义（t检验，95% CI=0.03～4.9）。研究提示，20% AzA乳膏在治疗轻度黄褐斑方面可能比4% 氢醌更有效。Baliña等[21]报道的研究纳入329例女性进行了为期24周的双盲研究，20% AzA乳膏组有效率达65% ，与氢醌组比较差异无统计学意义，且未观察到严重不良反应。

Dayal等[22]和 Erbil等[23]报道了 20% AzA 乳膏联合乙醇酸化学剥脱法治疗黄褐斑。Dayal等[22]报道的研究将60例黄褐斑患者分为2组，研究组每3周1次乙醇酸刷酸治疗，并联合20% AzA乳膏，2次/d；对照组仅使用20% AzA乳膏。采用MASI客观评价临床改善情况，主观评价采用黄褐斑生活质量评分（MelasQOL）来评估。研究发现，与对照组相比，研究组MASI评分下降百分比、MelasQOL评分下降差异有统计学意义。乙醇酸可提高AzA乳膏治疗黄褐斑的疗效，改善生活质量，且无严重不良反应。Erbil等[23]报道的研究评估了乙醇酸化学剥脱联合20% AzA乳膏和0.1% AD凝胶局部治疗顽固性黄褐斑的有效性和安全性。研究结果表明乙醇酸化学剥脱、AzA乳膏和AD凝胶联合治疗顽固性黄褐斑是一种安全有效的治疗方法。

Sarkar等[24]评估了强效类固醇激素联合20% AzA乳膏序贯治疗与单用AzA乳膏治疗黄褐斑的有效性。共30例患者，半侧脸单用20% AzA治疗，2次/d，治疗24周；另半侧脸用0.05% 丙酸氯倍他索乳膏，先治疗8周，随后用20% AzA乳膏继续治疗16周。结果发现，在第4、8和16周时，接受序贯治疗的一侧脸较单用AzA乳膏治疗的一侧脸，黄褐斑明显减轻（P＜0.001）。序贯治疗组和AzA单一治疗组患者的满意度评价为良好至极好的百分比分别是96.7% vs.90.0% 。不良反应主要是局部刺激反应，大多数是轻微和短暂的。综上，局部类固醇激素联合20% AzA乳膏序贯疗法是治疗黄褐斑的有效替代疗法，可改善患者的依从性。20% AzA乳膏单药疗法也是一种有效的、耐受性良好的深肤色黄褐斑治疗方法。

3.4 AzA治疗恶性雀斑样痣恶性雀斑样痣是一种较为少见的恶性黑素瘤，又名黑素雀斑。临床表现为黄褐色、黑褐色或黑色的非对称斑片皮损，色素不均匀，边缘呈不规则花边状，并离心性向外扩大，常含有网状的色素沉着[25]。

研究报道AzA对体外培养的人表皮黑素细胞和鼠黑素瘤B16细胞的酪氨酸酶活性及黑素生成都有抑制作用，临床上应用于治疗色素性疾病[5]。Nazzaro-Porro等[26]用AzA局部治疗50例恶性雀斑样痣患者，临床和组织学上均达到完全消退。而且治疗5～10年后，54% 患者（27/50）保持无症状。虽然有11例患者复发，治疗后最终又缓解。

3.5 AzA治疗其他皮肤病其他多种皮肤疾病都会引起过度色素沉着，如恶性黑色素瘤、炎性反应后色素沉着、日光性角化病、烧伤和其他物理创伤。局部应用AzA已被报道在治疗色素沉着的应用中产生满意的临床效果。

Nazzaro-Porro等[27]报道了一项对23例皮肤恶性黑色素瘤（浅表扩散和结节性黑色素瘤伴或不伴局部或播散性转移）患者进行的非对照研究，在手术切除前，口服（10～15 g/d）和外用（15% 乳膏2次/d）AzA 2～12周，组织学观察发现：恶性表皮和真皮黑素细胞变性和消失，活性减少；表皮增生并恢复正常组织；乳头状真皮、皮脂腺单位和汗腺重现等，这些结果初步表明AzA对人黑素瘤细胞有直接的细胞毒性作用[26]。

Kakita等[28]报道的一项多中心、随机、双盲、平行对照研究比较了20% AzA乳膏联合15% /20% 乙醇酸洗液vs.4% 氢醌治疗深色皮肤患者面部色素沉着的疗效。研究表明，20% AzA乳膏与15% /20% 乙醇酸联合治疗深色皮肤患者色素沉着的效果与4% 氢醌乳膏相同，只是轻度局部刺激率略高。

Lowe等[29]报道的一项多中心、随机、双盲、平行对照研究评估了20% AzA乳膏与安慰剂相比，治疗深色皮肤患者（Ⅳ～Ⅵ型）面部色素沉着的有效性、安全性和耐受性。治疗24周后，与安慰剂相比，分别用研究者主观量表（P=0.021）和色度分析（P=0.039）评估，AzA组色素沉着显著改善。AzA组的整体改善更显著（P=0.008）。AzA治疗深色皮肤患者的色素沉着是有效的、而且耐受性更好。