卒中后癫痫发作发病机制的研究进展

2022-11-25曾晓晴庄伟端陈丽芬

临床荟萃 2022年2期

曾晓晴，庄伟端，陈丽芬

(汕头大学医学院第一附属医院神经内科, 广东汕头 515041)

人口老龄化和危险因素的累积导致了脑卒中的发病率、患病率逐年增加，且发病明显年轻化，现成为社会关注度最高的疾病之一[1]。卒中后癫痫发作(post-stroke seizures, PSS)作为常见的卒中并发症同样受到重视。

PSS是指没有癫痫病史的脑卒中患者，在脑卒中后一定时间内出现癫痫发作，并排除了脑部其他病变和代谢性疾病，且一般脑电检测到的痫性放电区域与脑卒中部位有一致性[2]。按照癫痫发作时间，PSS可分为早发型癫痫发作(early seizure, ES)和迟发型癫痫发作(late seizure, LS)。ES和LS的时间划分标准目前尚有争议，主要认为以发生于卒中后24h[3]、1周[4]或2周[5]作为划分的标准。国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy, ILAE)认为以卒中发病1周为时限来划分ES和LS较为合适[4]，同时指出卒中后癫痫(post-stroke epilepsy，PSE)是指卒中至少1周后发生2次及以上非诱发的痫性发作，且发作间隔需超过24 小时。PSS除了加重患者神经系统损害外，还会影响患者的心理健康，造成焦虑、抑郁等心理疾病，不利于疾病康复，严重影响患者预后。目前，PSS机制仍未明确，现提出的主要机制包括[6-7]：与ES相关，如离子通道、神经递质释放异常；与LS相关，如炎症反应、神经功能网络异常以及遗传学因素等，若梗死部位为海马则两种类型的癫痫发作均可出现。现对近年来有关文献进行总结，综述如下。

1 ES的发病机制

1.1离子通道和神经递质释放异常急性脑卒中发生后，脑组织处于缺血缺氧状态，神经细胞膜的稳定性被破坏，造成离子通道功能异常，Na+转运通道功能出现异常后，细胞内有大量Na+流入并蓄积，引发细胞去极化，达到一定程度后，胞膜上Ca2+通道被激活，Ca2+快速流入细胞内，诱发神经元异常放电[8]。研究发现，出现PSS的患者的血浆谷氨酸浓度相比卒中后无癫痫发作患者明显升高，而γ-氨基丁酸及Ca2+的水平则是明显降低[9]，Sun等[10-11]将大鼠海马组织细胞放置于谷氨酸盐溶液中，发现海马细胞产生神经元损伤及明显癫痫样放电，而将培养液分别替换为低钙离子溶液及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDAR)受体竞争性拮抗剂DL-2-氨基-5-膦酰基戊酸(DL-2-amino-5-phosphonovaleric acid, APV)后痫样放电明显减少。进一步对于其机制的研究得知，Ca2+内流可能引起兴奋性氨基酸神经递质谷氨酸的大量释放，突触后谷氨酸受体过度激活，使谷氨酸和 γ-氨基丁酸之间兴奋与抑制的平衡被破坏，进一步损害神经细胞，造成ES。

1.2组织再灌注在脑梗死急性期时间窗内可通过如静脉溶栓等抢救措施实现血管再通、组织再灌注。有研究者通过病例分析发现，部分卒中患者溶栓过程中出现癫痫发作，而溶栓后NIHSS评分立刻得到改善，从而提出了“卒中急性期局部组织再灌注与局灶性癫痫发作有联系”这一观点[12]，这可能与血管再通后的反应性痉挛有关，且研究者认为溶栓过程中出现痫性发作预示着梗死区域血管有效再通、神经功能恢复以及良好的预后。但该结论仍存在争议。Zöllner等[13]的一项回顾性研究对比了接受与未接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者的PSS的发病率，发现静脉溶栓并不会增大痫性发作的概率。Nesselroth等[14]对急性缺血性卒中案例进行回顾分析，发现在所有患者均采用药物抗栓治疗的基础上，急性期予以溶栓的患者PSS发生率明显降低，这可能与早期缺血半暗带得到挽救，病灶部分神经细胞得以存活有关。目前对于静脉溶栓治疗是否会增加PSS的风险以及机制尚未明确，且关于机械取栓的文献较少，其与PSS的联系暂时不得而知。

2 LS的发病机制

2.1炎症反应与血脑屏障破坏近年来，炎症对痫性发作的促进作用越来越得到重视与证实[15]。同时炎症反应是脑梗死后不可忽视的病理过程之一，从急性期开始贯穿着整个疾病过程。在脑梗死急性期，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活，逐渐产生TNF-α、IL-1β、IL-6等可能相关的炎症因子，炎症因子作用逐渐蓄积，至脑梗死亚急性期甚至恢复期出现炎症瀑布效应[16]，从而导致LS。研究发现，在人类致痫组织中，IL-1β的产生较正常组织更多，并且在动物模型当中可导致痫性发作病情加重，证明了细胞因子IL-1β可能参与了导致脑梗死后痫性发作的异常免疫反应的相关病理过程[17]。同时，IL-1β被认为是与星形胶质细胞活化相关的最有效的信号转导因子[18]。此外，Roseti等[19]的研究发现，在颞叶癫痫中，IL-1β使海马神经细胞内GABA介导的抑制性神经活动信号降低，从而导致痫性放电。另一种细胞因子IL-6同样与癫痫发作有密切的关系，研究发现IL-6能抑制海马神经的发生，但对星形胶质细胞的增生起着促进作用，两者均创造了痫性发作的必要条件[20]。TNF是一种内源性致痫物，通过诱导产生氧自由基，使神经元细胞膜和突触的功能改变，来改变离子通道的数量和位置，并导致Na+、Ca2+内流，引起细胞去极化，同时TNF可使海马CA3区椎体细胞兴奋性增高，且使抑制性突触后电位减弱，最终发生痫性放电。

卒中后神经系统炎症反应可破坏血脑屏障[21]。研究表明，脑组织的炎性反应及其相关的血脑屏障破坏与癫痫密切相关[22]。哺乳动物血脑屏障重要作用之一是维持大脑和血之间的离子浓度和渗透压梯度。Vliet等[23]通过动物实验，发现大鼠自发性癫痫发作的频率与血脑屏障破坏的程度呈正相关，证明了血脑屏障的通透性改变与癫痫发作之间存在联系。血脑屏障通透性的改变降低了神经元的反应阈值, 提高了神经元的兴奋性, 并导致血管内白蛋白渗出[24]，渗出的白蛋白与星形胶质细胞TGF- βR2结合，激活 TGF-β信号通路，引发后续TGF-β的产生及星形胶质细胞的激活，从而改变了突触对K+及谷氨酸的重摄取能力, 使神经元去极化程度和敏感性增加[25]，这可能与痫性发作相关。

2.2神经血管破坏中枢神经系统通过调节血脑屏障功能以及神经细胞活动与脑血流量间的耦合，以维持其结构和功能的完整，这离不开神经血管单元活动的协调[26]。小血管内皮、神经元和神经胶质细胞共同组成神经血管单元[27]，研究表明当神经血管单元完整性被破坏时，LS的发生概率增高[28]。

2.3神经网络异常癫痫并不能简单用组织病理学来解释，它更是一种与神经网络改变有关的疾病。卒中后神经元和神经纤维的丢失和新生不断进行，随着时间推移实现神经再整合从而影响神经网络的原有结构，诱导了LS的发生。有学者认为，双侧大脑皮质和皮质下结构在解剖学和功能上相连形成网络，其中任何部分活动均可使其他结构发生改变。神经网络作为一个整体导致癫痫发作，并导致癫痫相关的特征性脑电波[29]。这种概念关注的是神经纤维、突触、神经回路等组织学与电生理学之间的联系。活性调节细胞骨架相关蛋白(Arc)是一种即早基因效应子，它的表达与神经元活性相关，当受到刺激时Arc会迅速表达。Kadam等[30]发现新生大鼠卒中后6个月时，病灶侧及对侧海马区域诱导产生了呈网络结构的Arc，同时新生神经细胞也被整合进海马环路中，这可能与卒中后认知和行为的重塑相关。该研究同时发现若卒中小鼠一侧的神经发生病变，则痫性发作的可能性明显升高, 这表明在卒中后神经的发生及再适应过程中，适应不良的神经发生可能使海马环路的活性异常增高而引起癫痫发作，而痫性发作刺激对侧的神经发生，从而影响海马环路，进一步增加神经网络的敏感性，导致了癫痫发作的可能。国内王小西等[31]研究发现，新生神经元异常整合到原有的神经环路，奠定了反复PSS的细胞基础，阻断这一过程后，大脑中动脉闭塞小鼠癫痫发作的频率和强度降低。但关于PSS的神经功能性网络改变研究仍相对不足，需要更多的研究来揭开神秘面纱。

2.4神经胶质细胞增殖在卒中后期，胶质细胞的增生导致瘢痕形成、局部黏连、萎缩、移位、囊腔形成等组织学改变，形成癫痫病灶，对周围组织产生机械刺激，这是LS的重要发病机制之一。损伤后异常增生的神经胶质细胞，称为反应性星形胶质细胞，相较于正常星形胶质细胞，其主动摄取K+的能力下降，使神经元更容易去极化和过度放电[32]。另外，反应性星形胶质细胞合成抑制性递质GABA能力下降，神经元兴奋性增高，痫性发作的阈值下降[33]。

2.5遗传因素遗传因素被认为是30%的癫痫综合征的病因，目前已有500多个基因位点被认为与人类的癫痫发作相关[34]。有研究发现缺血性卒中和癫痫动物模型中存在如广泛的DNA甲基化异常改变、组蛋白修饰异常、微小 RNA (miRNA )表达的改变等共同的遗传学改变[35]。这些改变涉及不同机制，但是否能通过这些共同点来建立缺血性卒中与癫痫发作的联系，这需要更多研究来证明。此外，Yang等[36]发现线粒体乙醛脱氢酶2 (ALDH )基因rs671的过度表达可部分阻断由4-HNE介导的丙二醛(MDA )和氧自由基的水平上升以及神经细胞的凋亡，从而降低PSS的易感性。目前多数学者认为遗传因素与LS关系较大，但这一观点仍需更多研究来证实。

3 海马梗死后可导致ES及LS

众所周知，海马结构的改变与癫痫发作关系密切，海马CA1、CA3区仅由脉络膜前动脉单一血管供血，且该血管到达供血区之前需经过较长的分支和扭转，一旦血管病变累及该区域主要供血血管，则海马很容易受到缺血性损害[37]，出现ES或LS，甚至发展为PSE。除了以上所述卒中后产生的离子通道和神经递质释放异常、组织再灌注及炎症反应等病理情况外，还有以下相关机制使卒中发生后海马受损而致痫。生理状态下，齿状回颗粒细胞接收传入信号后，仅向同一片层的门区及CA3区锥体细胞单方向发出苔藓纤维，脑梗死可引起海马缺血缺氧性损伤，导致CA3区锥体细胞和门区神经元死亡，使苔藓纤维的突触断裂，无法形成正常神经通路，转而通过苔藓纤维出芽形成侧枝回路，返入齿状回内分子层并与该层颗粒细胞近侧树突形成异位突触联系，建立起海马内回返兴奋性环路，导致癫痫发作[38]。