STAT4 在系统性红斑狼疮的研究进展

李雨洁 宋李桃 李亚妤

系统性红斑狼疮（SLE）是一种典型的自身免疫性结缔组织疾病，以自身抗体的过度产生、免疫复合物的形成、系统性或器官特异性炎症反应触发广泛的炎症反应为特征，常累及皮肤、肾脏、关节、肺、血液和中枢神经系统，据统计，SLE 多发于育龄女性，全球患病率约（30～150）/10 万，我国患病率约为（30.13～70.41）/10 万，SLE 诊断后5 年、10 年、15 年、20 年的生存率分别为95%、91%、85%、78%[1-2]。其病理损害的直接原因是免疫复合物产生过多及其清除障碍从而在组织中沉积。研究表明，信号转导和转录激活因子4（STAT4）的基因多态性以及其自身与淋巴细胞、白细胞介素、干扰素等因子的相互作用在SLE 的发病机制和治疗中起着举足轻重的作用。本文对STAT4 基因在SLE 的研究进展综述如下。

1 STAT4 基因结构

STAT4与STAT1、STAT2、STAT3、STAT5A、STAT5B和STAT6 共同构成STAT 转录因子家族，这些基因参与先天和适应性免疫反应的许多方面的调节，涵盖从病原体反应到细胞因子分泌。研究证明，STAT4参与SLE 的免疫调节。STAT4 位于染色体2q32.2-32.3,其布局包罗近羧基端的Src 同源布局域（SH2）和四周位置相对于牢固的酪氨酸位点，中部的脱氧核糖核酸（DNA）连系域和羧基结尾的转录激活区和氨基结尾的守旧区等，由2247 个连续的蛋白质编码区组成，能够编码748 个氨基酸，表达于炎症部位的单核细胞、树突状细胞和巨噬细胞等免疫细胞内，参与SLE 的发病[3]。STAT4 与其他STAT 蛋白不同之处在于，STAT4 的构造散布较为有限，且主要存在于淋巴和髓系构造内[4]。

2 STAT4 基因多态性与SLE

Wang 等[5]对17，389 名患者和29，273 名健康受试者数据进行荟萃分析，证明在欧洲和亚洲的总体人群中，STAT4 风险等位基因rs7574865 [T]、rs10168266 [T] 与SLE 风险之间有强相关性。携带STAT4 风险等位基因rs7574865[T]的SLE 患者的T细胞对STAT4 蛋白的诱导作用增强，且随着其数量的增加，SLE 患者对白介素-12（IL-12）刺激的反应更强，意味着STAT4 风险等位基因rs7574865[T]提高了SLE 的易感性[6]。Lamana 等[7]研究表明，STAT4风险等位基因rs7574865[T]的存在增强了STAT4 基因转录和蛋白质表达，增加了SLE 的活动性。Patel等[8]在一个由13，577 人组成的多祖先发现队列中对STAT1-STAT4 基因座的327 个变异体进行了基因功能分析，其中包含欧洲和欧洲裔美国人、亚洲和亚洲裔美国人、非洲裔美国人和美洲印第安人，结果显示除非洲裔美国人外，其余人种的STAT4 基因第三含子内的风险等位基因rs11889341 促进SLE 的发展进程，他们在rs11889341 周围STAT4 内含子的DNA 中发现了一个基因型依赖的抑制元件，rs11889341 降低了这一推定阻遏物的活性，从而促进SLE 的发展。总之，STAT4 可遗传变异与SLE 风险之间的潜在相关性。

3 STAT4 相关作用因子与SLE

与STAT4 相互关联，共同参与SLE 发病的因子主要有淋巴细胞、白细胞介素、干扰素等。

3.1淋巴细胞 T 淋巴细胞和B 淋巴细胞是适应性免疫反应中的关键角色，因为它们能够通过高度多样的特异性受体识别外源蛋白抗原，并且能够对它们遇到的抗原产生持久的免疫反应。SLE 患者T 细胞和B 细胞均出现耐受性破坏。

研究表明，STAT4 激活的SLE 患者体内滤泡辅助性T 细胞（Tfh）-辅助性T 细胞1（Th1）样细胞显著扩增，而Tfh 的失调是SLE 发病的重要环节[9]。Alfadhli 等[10]对阿拉伯SLE 患者基因表达谱分析发现，辅助性T 细胞17（Th17）通路中STAT4 差异表达，诱导Th17 的失调，Cuadrado 等[11]研究发现，STAT4的缺乏可激发调节性T 细胞（Treg）对炎症信号作出反应。且研究证明Th17 和调节性Tregs 之间的失衡是SLE 发病的基础[12]。由此可见，T 细胞亚群失衡及细胞因子分泌紊乱最终导致的免疫系统异常应答在SLE 的发病及病情迁延中起着重要作用。

B 淋巴细胞中的先天受体参与调节狼疮相关自身抗体的产生[13]。另外，B 淋巴细胞不仅产生致病性自身抗体，而且通过产生趋化因子和细胞因子来调节免疫反应[14]。Patel 等[8]认为在SLE 风险位点的B细胞中STAT4 基因表达产物较其余位点富集，这也有可能是增加SLE 风险的原因。

3.2白细胞介素 白细胞介素，简称白介素（IL），是在免疫系统中发挥重要作用的一类细胞因子，目前已发现40 多种，依据其基因组位置、氨基酸序列及受体亚基可分为不同家族，且不同家族成员因其细胞来源及相关信号通路的不同而发挥抗炎或促炎作用[15]。其中白介素12（IL-12）、白介素-21（IL-21）、白介素-17（IL-17）通过与STAT4 的相互作用参与SLE的发生发展。

IL-12 是一种具有多种生物学活性的免疫调节因子,可由巨噬细胞和树突细胞产生，被认为是SLE疾病活动的潜在生物标志物[16]。IL-12 家族中的白介素23（IL-23）具备独特的IL-23p19 亚基,促进Th17的增殖与IL-17 的分泌，其异常表达与SLE 感染和活动度均存在显著相关性[17]。STAT4 的激活是IL-12、IL-23 的信号转导所必需的过程。

IL-21 通过蛋白酪氨酸激酶信号转导子和转录激活子两种信号传导途径发挥其生物学功能[18]。STAT4 的激活是人类IL-21 产生的主要调节因子。Wang 等[19]研究发现，白介素-21 是B 淋巴细胞、Tfh细胞发育的关键调节因子，其过度表达促进SLE 发展。

IL-17 是Th17 细胞的主要效应因子，是一种来源于T 细胞的致炎细胞因子[20]。STAT4 磷酸化可以上调IL-17 的表达[21]。刘芳松和冯明扬[22]证明，SLE患者体内IL-17 含量升高，且IL-17 水平与SLE 疾病活动指数评分呈正相关。

3.3干扰素（IFN）干扰素在生物体内普遍存在，分为Ⅰ型和Ⅱ型两类，前者包括IFN-α（干扰素-α）、IFN-β（干扰素-β）、IFN-ε（干扰素-ε）、IFN-δ（干扰素-δ），IFN-ω（干扰素-ω），IFN-κ（干扰素-κ），IFN-τ（干扰素-τ），后者仅有IFN-γ（干扰素-γ）。研究发现，SLE 患者体内IFN-α、IFN-β 水平明显升高，且与疾病活动指数正相关[23]。IFN-α 直接诱导STAT4 磷酸化，参与SLE 患者免疫系统的调节，是SLE 发病的关键因子。IFN-β 能通过转导和激活STAT4，调节免疫过程。IFN-γ 可反映SLE 的急性发作。IFN-γ 的生成和其在SLE 中信号传导赖于STAT4 的激活[24]。

4 STAT4 作用于SLE 的经典信号通路

STAT4 基因参与SLE 发生发展的经典信号通路主要有：IL-12/STAT4 通路、JAKS/STAT4 通路。

4.1IL-12/STAT4 通路 当IL-12 与相应受体结合后,白介素12 受体（IL-12R）发生二聚化，激活与之偶联的蛋白酪氨酸激酶，使受体信号转导链β2 胞内段特定区域酪氨酸位点磷酸化，作为“锚定点”招募并激活STAT4 单体，形成同源二聚体的形式穿越核膜，识别其特异的DNA 上的靶序列，启动基因转录。Hagberg 和[25]研究发现，IFN-α 在STAT4 SLE 风险等位基因rs7574865[T]的携带者中选择性增强IL-12 诱导的STAT4 激活。Ueno[26]研究表明，IL-12/STAT4 轴通过CD4+T 细胞诱导IFN-γ和IL-21 生成，促进CD11c+DN B 细胞产生和SLE患者自身抗体的产生，加快SLE 的进程。

4.2JAKS/STAT4 通路 JAKS 由四种Janus 激酶（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）组成，位于细胞内和细胞因子受体的下游。JAK/STAT 信号转导途径负责介导50 多种ⅰ型和ⅱ型细胞因子、生长因子和激素的信号。在JAK/STAT 通路中，STAT4 能够通过参与DNA调节元件来调节基因转录，通过IFN-α 和IFN-β、IL-12、IL-23 抑制免疫和Th1 细胞分化[27]。在IL-12与受体接合时，STAT4 被JAK2 和TYK2 磷酸化，导致二聚化并易位到细胞核，在细胞核中它结合DNA并诱导大量促炎基因的表达，诱发SLE。

5 基于STAT4 治疗SLE 的进展

目前已经发现多种药物基于STAT4 抑制SLE 的发病过程，包括Janus 激酶（JAK）抑制剂、抑制性合成寡脱氧核苷酸（Sup ODN）、氯喹、霉酚酸酯、（5R）-5-羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8）、酪氨酸磷酸酶等。

JAK 抑制剂对携带STAT4 风险等位基因的SLE患者外周血单个核细胞增强细胞反应的恢复能力，从而降低SLE 易感性[28]。Sup ODN 可能通过下调STAT4 的表达，体外抑制小鼠CD4+T 细胞向TH1 细胞的功能性分化，可用于预防或治疗以持续免疫激活为特征的SLE。氯喹可以抑制IFN-α 对STAT4 的诱导作用[29]。霉酚酸酯可以改善Ⅰ型IFN 失调，STAT4 异常表达导致的SLE 的恶性致病性螺旋，抑制SLE 发病。酪氨酸磷酸酶可以抑制STAT4 的激活进而延缓SLE 进展。