BCL-2抑制剂维奈托克在血液系统恶性肿瘤治疗中的应用研究进展

杨璐，游静茹，陈雅洁，侯勇哲，白海

1甘肃中医药大学第一临床医学院，兰州 730030；

2中国人民解放军联勤保障部队第九四〇医院血液科

在血液系统恶性肿瘤的治疗中，刺激细胞凋亡的抗肿瘤靶点是目前研究的热点。B细胞淋巴瘤因子2（BCL-2）在多种血液系统恶性肿瘤中均呈不同程度高表达，其具有明显抑制细胞凋亡的作用，与BCL-2相应的靶点抑制剂在抗血液肿瘤的治疗中有着巨大的潜力。维奈托克（venetoclax）是靶向BCL-2的选择性抑制药，能够通过特异性抑制BCL-2蛋白激活内源性线粒体凋亡通路，从而使肿瘤细胞快速凋亡，通过诱发凋亡过程杀死血液系统中的肿瘤细胞，现已被用于急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、淋巴瘤、多发性骨髓瘤（MM）等血液系统恶性肿瘤的治疗［1］。现就venetoclax在血液系统恶性肿瘤治疗中的临床应用作一综述，以期为venetoclax应用于血液系统恶性肿瘤的治疗提供理论依据。

1 venetoclax在AML治疗中的应用

首个venetoclax单药治疗复发难治性AML或不适合强化治疗的未治疗AML患者的临床研究发现，纳入研究的32例患者中仅19%达到完全缓解/伴骨髓恢复不完全的完全缓解（CR/CRi），中位无进展生存期（mPFS）为2.3个月，总生存期（OS）为4.7个月［2］。该研究结果提示venetoclax单药治疗AML效果较差，这也为评估venetoclax联合其他药物治疗AML提供了依据。

一项纳入82例初治AML老年患者的Ⅰb/Ⅱ期试验显示，venetoclax联合小剂量阿糖胞苷（LDAC）治疗初治AML老年患者的中位OS为10.1个月，中位缓解持续时间为8.1个月，CR/CRi率为61%，提示venetoclax联合其他药物治疗AML具有安全性和有效性［3］。另一项关于不适合诱导化疗的初治或经治老年AML患者的Ⅲ期临床试验发现，LDAC联合venetoclax比仅使用LDAC单药降低了25%的患者死亡风险，中位OS延长4.3个月，CR/CRi率升高了35%［4］。该研究提示venetoclax+LDAC可提高AML患者OS和无事件存活率，CR/CRi率在venetoclax联合治疗中也明显提高。一项Ⅰb期试验使用venetoclax联合LDAC及伊达鲁比星治疗适合接受强化治疗的老年患者，结果显示老年AML患者应用600 mg venetoclax联合LDAC及依达鲁比星诱导化疗安全性可控［5］。近年来，venetoclax联合去甲基化药物（HMA）治疗AML取得了长足进展。DINARDO等［6］使用venetoclax联合HMA地西他滨或阿扎胞苷治疗初发老年AML患者，发现该联合用药方案具有良好的耐受性，CR/CRi率为53%。此外，在复发难治性AML中，venetoclax与HMA联合用药的CR/CRi率高于单药治疗［7］。在2020年第3版AML的美国国立综合癌症网络（NCCN）指南中，已经推荐venetoclax+HMA/LDAC方案用于治疗年龄≥60岁初治AML患者。

一项关于venetoclax与高尖杉酯碱（HHT）联合治疗AML的临床前疗效研究中，venetoclax联合HHT在AML细胞株和原发性AML肿瘤中均以剂量和时间依赖性的方式显著抑制AML细胞生长并促进细胞凋亡。此外，该研究通过皮下注射OCLAML3细胞建立了异种移植小鼠模型，发现venetoclax联合HHT可抑制AML细胞在体内异种移植模型中的生长和进展［8］。这提示venetoclax联合HHT可能是一种很有前景的AML治疗方法。

此外，AML诊断的中位年龄为68岁，因此绝大多数已发表的与复发难治性AML患者相关证据均来自老年患者，目前venetoclax联合治疗年轻复发难治性AML患者的证据不足。由于现有证据的质量有限，需要设计良好、患者人数较多的研究来证实venetoclax联合方案对年轻复发/难治性AML患者的有效性和安全性。

2 venetoclax在CLL治疗中的应用

经过大量的临床前及临床试验，venetoclax在治疗CLL中表现出良好的抗肿瘤活性。在venetoclax以剂量递增单药治疗复发难治性CLL的Ⅰ期临床试验中，共纳入患者116例，中位年龄为66岁，中位随访时间17个月的疾病客观缓解率（ORR）为79%，完全缓解（CR）率为20%，提示大部分CLL患者在venetoclax单药治疗中有效［9］。STILGENBAUER等［10］使用venetoclax单药治疗伴有17p－的复发难治性CLL患者，结果显示患者ORR为79.4%，CR/CRi为8%，12个月OS为86.7%，PFS为72%。MISTRY等［11］使用venetoclax治疗已经接受过布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（ibrutinib）或磷酸肌醇3激酶（PI3K）抑制剂Idelalisib治疗后的CLL患者，发现ORR为70%，CR/CRi为1%，部分缓解（PR）率为69%。以上临床试验均提示venetoclax在单药治疗CLL中的有效性。美国食品药品监督管理局已经在2016年批准venetoclax用于治疗伴有17p－的复发难治性CLL。

与venetoclax单药治疗比较，venetoclax联合其他药物治疗更能提高治疗总反应率。SEYMOUR等［12］的Ⅰb期研究中，venetoclax与CD20单克隆抗体利妥昔单抗联用治疗CLL的CR率高于venetoclax单药治疗。MURANO研究对比了venetoclax联合利妥昔单抗（VR组）、苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR组）在至少经过1种免疫化学治疗的复发CLL患者中的疗效，结果显示VR组PFS、OS获益比BR组显著升高［13］。以上研究推动了venetoclax与其他CD20单抗联合治疗CLL临床试验的开展。一项Ⅲ期试验比较了苯丁酸氮芥联合CD20单抗obinutuzumab（ClbG组）及采用固定治疗周期venetoclax联合obinutuzumab（VenG组）在初治伴有合并症CLL患者中的疗效，结果显示停用治疗2年后，与ClbG组比较，VenG组能显著改善PFS，从而为初治的慢性CLL患者提供了新的治疗选择［14］。

ibrutinib单药在复发难治性CLL中疗效显著，venetoclax联合ibrutinib是否可以进一步提高疗效是近年来研究的热点。HILLMEN等［15］在ibrutinib单药治疗后8周加用venetoclax治疗复发难治性CLL，12个月后发现患者外周血微小残留病灶（MRD）及骨髓MRD均得到有效清除，且患者耐受性良好，提示此联合方案疗效良好。来自MD Anderson癌症中心的Ⅱ期临床试验探索了至少存在一种高危特征（del17p基因突变、TP53基因突变、IGHV无突变、del11q基因突变或≥65岁）的初治高危CLL患者使用venetoclax+ibrutinib方案的疗效。该研究共入组80例患者，中位年龄65岁，在使用ibrutinib单药治疗3个疗程后，从第4个疗程起联用venetoclax并爬坡至最终剂量每天400 mg，总用药时间为2年。在第12、18个疗程后，患者CR率分别为88%、96%，MRD阴性率分别为61%、76%；此外，年龄≥65岁的老年患者用药在12个疗程后CR率为94%，MRD阴性率为76%。在治疗的整个过程中，只出现1例Richter转化，所有患者均无疾病进展［16］。这提示venetoclax联合ibrutinib在老年及高危初治CLL患者中均有良好的疗效。JAIN等［17］在使用ibrutinib单药3个周期后联合venetoclax小剂量爬坡（最终剂量每天400 mg）治疗未经治疗的CLL患者，发现患者在治疗12个周期后骨髓MRD阴性率为56%，24个周期后MRD阴性率为66%，3年无进展生存率为93%，总生存率为96%；所有患者均无CLL进展，有2例患者发生Richter转化。这提示venetoclax与ibrutinib联合治疗可能对以前未治疗的CLL患者有益。以上关于venetoclax小剂量爬坡联合ibrutinib治疗CLL的研究结果均显示出较高反应效率，并且其全口服给药的方式为患者的用药提供了便利。在2020年第4版CLL的NCCN指南中，已将venetoclax纳入到伴或不伴del17p/TP53突变CLL的一线用药当中。

在治疗复发难治性CLL的几种药物中，venetoclax、BTK抑制剂、新型CD20单克隆抗体已被发现在单药治疗中具有较好疗效。近年来，关于三者联合用药方案的相关临床试验已有开展。SOUMERAL等［18］研究评估了联合使用obinutuzumab+泽布替尼+venetoclax治疗初治CLL患者的疗效，发现患者血液MRD阴性率为84%，骨髓MRD阴性率为73%，ORR100%，，CR/CRi率为57%，PR率为43%。另一项Ⅱ期研究测试了联合使用obinutuzumab、ibrutinib及venetoclax治疗初治、复发难治性CLL患者的治疗反应和安全性。该研究初治组、复发难治组均纳入患者25例，联合使用ibrutinib、obinutuzumab及venetoclax共14个周期后显示，两组总有效率分别为84%、88%，初治组中位随访时间24.2个月、复发难治组中位随访时间21.5个月，两组均未达到中位无进展生存期和总生存期，只有1例患者出现进展、1例死亡，这提示ibrutinib、obinutuzumab和venetoclax联合用药可使CLL患者获得深度缓解［19］。一项采用acalabrutinib、obinutuzumab和venetoclax联合用药治疗CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者的Ⅱ期临床试验显示，在治疗16周期后，38%的患者在骨髓中未检测到MRD，且最常见的3、4级血液学不良事件是中性粒细胞减少症、非血液学不良事件是高血糖和低磷血症，研究中没有死亡病例［20］。该研究结果提示，Acalabrutinib、venetoclax和obinutuzumab联合用药在治疗CLL患者中的安全性、耐受性良好。

3 venetoclax在淋巴瘤治疗中的应用

淋巴瘤病理类型复杂，具有很强的异质性，治疗原则各有不同，在接受传统化疗方案的同时，各种新型药物为患者提供了更多的治疗选择。Venetoclax单独使用或与其他药物联合使用，已经在套细胞淋巴瘤（MCL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中表现出良好的抗肿瘤活性。一项回顾性研究共纳入17例对ibrutinib耐药的复发难治性MCL患者，在接受venetoclax单药治疗后，患者ORR为53%，CR率为18%，中位无进展生存期为3.2个月，中位总生存期为9.4个月，提示venetoclax对ibrutinib耐药的患者有效［21］。

一项Ⅲ期临床SYMPATICO研究评估了ibrutinib、venetoclax联合使用治疗复发难治性MCL患者的安全性及有效性，该研究共纳入21例患者，同时接受2年venetoclax小剂量爬坡联合ibrutinib治疗，中位随访31个月，ORR为81%，CR率为62%［22］。Ibrutinib联合venetoclax在MCL中显示了良好的疗效，且没有发现新的安全信号。一项Ⅱ期临床试验（NCTO3872180）评价了苯达莫司汀、obinutuzumab及venetoclax联合用药治疗11例18岁以上初治MCL患者的疗效，结果显示，患者总体ORR为100%，CR率 为89%，PR率 为11%［23］。此 外，venetoclax与obinutuzumab、ibrutinib联用在MCL中也取得了较好的试验结果。一项多中心前瞻性临床试验旨在确定venetoclax联合固定剂量的ibrutinib和obinutuzumab在初治、复发MCL患者中的最大耐受剂量，该研究共纳入48例患者，复发患者的CR率为67%，中位随访时间为17个月，2年PFS为总生存期的69.5%；初治患者的CR率为86.6%，中位随访时间为14个月，1年PFS为93.3%［24］。研究结 果提 示，联 合使 用venetoclax、obinutuzumab及Ibrutinib在复发和初 治MCL患者中均具有良好的疗效及耐受性。在2020年第1版BCL的NCCN指南中，已经将venetoclax纳入到MCL的一线治疗当中。ZELENETZ等［25］的Ⅰ期CAVALLI临床试验研究了venetoclax与R-CHOP/G-CHOP化疗方案联合治疗复发难治性及初治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的疗效。该研究纳入的56例患者中有24例滤泡性淋巴瘤（FL）患者、32例DLBCL患 者，FL患 者的ORR为83.3%、CR率 为75%，DLBCL患者的OR为88.9%、CR率为100%，提示venetoclax治疗FL的反应率并不理想。一项Ⅱ期CAVALLI（NCT02055820）研究旨在评估venetoclax联合R-CHOP一线治疗初治DLBCL患者的有效性及安全性，该研究共纳入206例患者，研究结果表明venetoclax联合R-CHOP化疗方案治疗BCL-2蛋白高表达的DLBCL患者疗效更好［26］。有研究使用ibrutinib联合venetoclax治疗非GCB亚型且BCL-2过表达的复发难治性DLBCL患者，发现治疗8周后的ORR为61.5%，CR率为23.1%，PR率为38.4%，中位无进展生存期和总生存期分别为5.6个月、11.3个月。最常见的不良事件是1、2级中性粒细胞减少，非血液学毒性包括1、2级腹泻和肝酶升高［27］。这提示ibrutinib联合venetoclax联合治疗非GCB亚型、BCL-2过表达的复发难治性DLBCL患者，疗效显著且毒性耐受性良好。

4 venetoclax在MM治疗中的应用

一项随机、双盲、多中心、Ⅲ期试验评价了venetoclax联合硼替佐米和地塞米松治疗复发或难治性MM的疗效，研究发现venetoclax+硼替佐米+地塞米松组（venetoclax组）中位无进展生存期为22.4个月，安慰剂+硼替佐米+地塞米松组（安慰剂组）为11.5个月，venetoclax组48%的患者和安慰剂组50%的患者发生了严重的治疗紧急不良事件，其中venetoclax组中有3例与治疗相关的死亡病例，安慰剂组中没有与治疗相关的死亡病例［28］。该研究提示，与安慰剂组相比，venetoclax组的无进展生存期显著改善，但因感染率增加所导致的死亡率也有增加，在选择该治疗方案时应慎重考虑。另一项多中心研究评价了venetoclax联合地塞米松治疗t（11；14）阳性复发难治性MM的安全性和有效性，该研究分为P1、P2两个不同的阶段，P1队列的主要研究目的是评估安全性和药代动力学，P2队列以ORR和VGPR进一步评估疗效。研究结果显示，P1、P2中位随访时间分别为12.3个月、9.2个月，ORR分别为60%、48%，中位进展时间分别为12.4个月、10.8个月，主要3、4级血液学不良事件发生率≥10%［29］。研究结果提示，Venetoclax联合地塞米松方案在经过大量预处理的t（11；14）复发难治性MM患者中显示了有效性和可管理的安全性。

综上所述，venetoclax具有重启肿瘤细胞凋亡的独特作用，使用venetoclax单药或联合用药在AML、CLL、淋巴瘤、MM等血液系统恶性肿瘤的治疗中均显示出较高的抗肿瘤活性及安全性。目前，venetoclax已被FDA批准用于CLL和老年AML的一线治疗。而venetoclax治疗血液系统恶性肿瘤的最佳联合用药方案，以及其在维持治疗中的作用，仍然需要更多大规模、前瞻性的临床研究以进一步明确。