食管内镜黏膜下剥离术后狭窄预防的研究进展

李喆楠, 王毅兰, 王军民

(河北医科大学第三医院 消化科，河北 石家庄 050050)

随着消化内镜检查的普及与内镜检查技术的发展，食管早癌和癌前病变的检出率大大提高。传统食管癌需行开胸手术切除，创伤大，恢复期长，花费高，且严重影响患者术后生活质量。内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)这一内镜下微创治疗食管病变的技术目前已成为早期食管癌的标准治疗方法。国内研究示，食管病变经ESD治愈性切除率可达到92.45%[1]。而术后狭窄是ESD术后常见的并发症。国内外研究表明[2-3]，ESD术后食管狭窄的发生率为6.9%～18%，而环周病变术后狭窄率可高达100%。食管狭窄常伴有不同程度的吞咽困难，严重影响患者生活质量，一定程度限制了ESD在大面积食管早癌上的应用。ESD术后食管狭窄属于难治性、良性食管狭窄，狭窄的发生率与病变大小、浸润深度、环周缺损比例、病变纵行长度等有关[4-5]。食管黏膜愈合过程中的炎症、纤维化是食管狭窄的主要机制[6]。

如何有效避免术后食管狭窄成为国内外学者研究的一大重点方向。本文就当前食管早癌ESD术后狭窄预防的相关研究进展作一综述。

1 机械预防

1.1预防性球囊扩张 预防性球囊扩张是最早用于临床的预防食管ESD术后狭窄的方式之一，Yamaguchi等[7]对ESD后食管黏膜缺损超过3/4的患者在术后3天开始，每周进行2次预防性内镜下球囊扩张(endoscopic balloon dilation，EBD)，持续8周。然而，预防性EBD患者的狭窄发生率(31.8%)明显高于口服类固醇患者(5.3%)。其需要多次镜下扩张，患者不适度高，精神压力大，经济负担重，胸部疼痛不适明显，导致患者依从性差，影响其预防效果，且穿孔、出血等风险高，目前已不主张其单独应用于预防ESD术后食管狭窄。

1.2自助充气球囊 自助充气球囊是一种较为新型的扩张器，其明显的优点是患者可在家自行操作。其发明者Li等[8]进行了一项试验：于术后4天自患者一侧鼻腔插入球囊，患者在家自行膨胀球囊，每天4～5次，一次20 min左右，直至黏膜缺损闭合。试验结果示其能较好的预防ESD术后狭窄的发生，随访未见穿孔、出血等严重并发症发生。但其会造成如咽部、鼻腔疼痛等轻微不适。目前，关于自助充气球囊的研究还只是一个初步的探索，样本量较小，且需要患者依从性高，经济条件好，护理方面也需同步提高。尽管如此，这种方法患者自主性高，痛苦相对较小，为预防ESD术后食管狭窄提供了一个有前途的新选择。

1.3支架置入 过去常见的裸金属支架常用于无法切除的恶性肿瘤所引起的食管狭窄，较少应用于术后狭窄预防。由于出血、穿孔等并发症较为常见，患者胸痛等不适度高，《中国食管良恶性狭窄内镜下防治专家共识(2020，北京)》[9]已不推荐将裸金属支架置入作为食管良性狭窄的一线治疗方法。目前，各种覆膜支架、可降解支架等新型支架多用于预防食管狭窄。

1.3.1覆膜支架 在裸金属支架的基础上发展出现了覆盖医用硅胶膜的全覆膜支架和部分覆膜支架。Wen等[10]进行了一项随机对照试验，试验组于ESD术后立即置入全覆膜支架，对照组未放置支架，两组均为11例，结果试验组狭窄率(18.2%)显著低于对照组(72.7%)，且试验组狭窄的2例均出现支架移位。支架移位是ESD术后预防性放置支架后仍出现食管狭窄的主要原因。支架的设计、特性等会影响支架移位的发生率。部分覆膜的支架两端的金属会起到一定程度固定支架的作用，预防支架移位，但裸露金属引起的肉芽组织增生可能会引起食管狭窄；全覆膜支架较少引起肉芽组织增生，但因缺少固定而更易发生移位。此外，支架撤出后原位置的两端也易形成狭窄。支架的价格昂贵，也成为限制其应用的重要原因。

1.3.2生物可降解支架 聚乳酸支架和聚二恶烷酮支架是目前常见的两种生物可降解支架，组织相容性好，可在一定范围内调整降解时间。Saito等[11]使用聚左乳酸支架进行试验，发现其对食管狭窄预防的有效率达100%，但其研究样本量少，且并未随访跟踪后续效果。Hair等[12]发现聚二恶酮支架可引起严重的组织增生性反应，增生性组织反应延迟了黏膜愈合。新型生物可降解支架也拥有一些与常规支架相同的缺点，即早期移位率高。生物可降解支架降解时间常为支架置入后8～12周，其降解后可发生延迟狭窄。所以在广泛应用之前，仍需对已置入生物可降解支架的患者长期随访，以评估其对食管狭窄的远期预防效果，制定有效的预防延迟狭窄的策略。

1.3.3特殊材料覆盖支架 近年来，越来越多由特殊材料覆盖的新型支架出现。将不同的生物材料、药物等覆盖在支架上，经内镜放置于食管创面处，起到支撑、隔离、药物自身效应的多重预防食管狭窄的作用。目前有脱细胞真皮基质(ADM)、羊膜或药物等特殊材料覆盖支架。这些新兴的特殊材料覆盖支架为未来预防食管狭窄提供了更多的方向和选择。现特殊材料覆盖支架几乎均处于动物实验阶段，需要更多的随机临床试验来调查不同材料支架的利与弊，同时也需要有对照试验来对比其与其他传统方式的效益。

2 药物预防

2.1糖皮质激素 糖皮质激素现广泛应用于国内外临床上预防ESD术后食管狭窄[13]。其强大的抗炎作用可抑制局部炎症反应，同时还可以抑制胶原合成、促进胶原分解，减少纤维结缔组织形成避免术后食管瘢痕形成，也能降低脯氨酸羟化酶活性，提高胶原酶活性，减缓组织纤维化，从多方面预防食管狭窄的发生。主要应用方法包括口服、局部注射和多种改良的激素应用方式。

2.1.1口服 口服激素是预防食管ESD术后狭窄最常临床应用的措施，用法简单，患者自主性高。在目前的临床应用中，常见用法有：①术后第3天开始给予强的松或醋酸泼尼松，初始剂量为30 mg/d，前4周内每2周减量5 mg，后4周内每周减量5 mg，总用药时间为8周。②术后第3天开始给药，初始剂量为30 mg/d，每2周减量5 mg，总用药时间为12周。目前临床上常用的方案为8周方案。Kataoka等[14]和Zhou等[15]的研究证实，口服激素治疗可以安全有效地预防大面积食管ESD术后患者的食管狭窄。但口服类固醇激素会引起许多全身性的不良反应，如免疫抑制、消化性溃疡、骨质疏松、代谢紊乱、电解质紊乱等，且临床上许多患者亦对于“吃激素”有排斥心理。

短期、低剂量口服糖皮质激素也是一种有效的预防方法，Kataoka等[14]第一次报道了口服激素3周疗法：于术后第2天开始给药，初始剂量为30 mg/d，每周减量10 mg，总用药时间为3周。短期口服激素患者食管狭窄发生率(17.6%)明显低于未治疗的患者(68.7%)。短期、低剂量应用糖皮质激素更安全，并发症出现较少，但对大面积尤其环周黏膜缺损患者食管狭窄预防效果不尽人意[16]。

2.1.2局部注射 曲安奈德(TA)是一种控释制剂，TA的血药浓度在注射后保持恒定超过3周，并在注射部位保持超过3周，而地塞米松、泼尼松等在局部注射很快会被吸收。由此特性，TA成为常用的类固醇局部注射治疗药物。注射方式主要分为术后多次注射和单次注射，均通过临床试验被证实可有效预防术后食管狭窄，Hashimoto等[17]于术后3、7、10天注射0.2 ml TA至创面基底部的多次注射法, 研究组的狭窄率(19%)明显低于对照组(75%)。Hanaoka等[18]首次报道了ESD术后立即单次注射TA，在大于3/4但小于环周的黏膜损伤患者中，注射TA的患者狭窄发生率显著低于未治疗的患者(分别为10%和66%)，我国阮荣蔚等[19]亦报道了术后单次注射TA的预防效果，治疗组与对照组的狭窄发生率分别为22.7%和74.1%。激素局部注射在预防食管狭窄上显示出较好的疗效且用药剂量低于口服糖皮质激素，全身性不良反应的发生率也低于口服激素。局部注射糖皮质激素可见食管迟发性穿孔、食管周围脓肿、黏膜下撕裂等并发症，但研究报道出现这些并发症的几率均较低，有经验的内镜医师可一定程度降低上述并发症的发生，且喷雾管代替传统的注射针[20]等改良局部注射激素法已有小样本的研究报道，未来有必要进一步研究和规范局部注射类固醇激素的安全性、有效性及其手术操作细节。

2.1.3改良激素用法 除了口服和直接注射，国内外学者还创新了许多改良激素用法，如Kawaguchi等[21]将口服、注射两种方法的结合，称为序贯疗法，即在术后立即给予TA局部注射，随后口服强的松龙。此外还有激素冲击疗法、食管TA填充法、类固醇凝胶局部应用等，均有小样本的研究报道其有效性，但现尚未有大样本的研究来进行证明和比较其效益。

目前的研究证实了糖皮质激素在预防ESD术后食管狭窄上的有效性。未来的研究应关注不同糖皮质激素给药的类型、剂量、途径和持续时间，及不同治疗方案所对应的不良事件。

2.2A型肉毒杆菌毒素(BTX-A) BTX-A是一种作用于神经肌肉连接处胆碱能神经末梢的神经毒素，它可抑制突触前膜乙酰胆碱的释放，减少肌肉收缩，也可以抑制胶原纤维沉积和结缔组织形成，防止组织损伤后疤痕的形成[22]。Wen等[10, 23]通过研究证明内镜下注射BTX-A的狭窄率为6.1%，证实其可以有效预防ESD术后食管狭窄。它的缺点是会抑制食管平滑肌运动，导致术后食管运动障碍，继发食管疾病，且其需注射至肌层，注射部位易发生穿孔。目前BTX-A预防食管ESD术后狭窄相关研究较少，局部注射BTX-A的最低有效剂量、安全性及其并发症等尚未明确。

2.3其他药物 丝裂霉素C(mitomycin C，MMC)通过抑制成纤维细胞增殖和减少I型胶原纤维来防止食管狭窄。目前多用于治疗各种原因的食管良性狭窄，预防再狭窄[24]。Machida等[25]进行了一项回顾性研究，5例难治性食管狭窄患者在ESD后反复接受EBD, EBD后立即在扩张部位注射MMC。随访4个月内没有任何患者出现再次吞咽困难或再狭窄，说明其在预防食管再狭窄中起到一定效果。目前丝裂霉素预防食管狭窄的研究多合并了术后反复地球囊扩张、应用类固醇激素等其他预防措施，无法进一步判断其单独预防食管良性狭窄的效益。

我国研究者Wang等[26]在4头行环周ESD的猪术后立刻注射胸腺素β4，较对照组取得了不错的预防食管狭窄效果。由短肽RADA16组成的自组装肽(self-assembling peptide，SAP)已被证实具有止血和促进皮肤、黏膜愈合的效果[27-28]，Oumrani等[29]于环周ESD猪模型手术创面涂抹SAP，结果显示可显著降低术后2周症状性狭窄的发生率。

其他药物如5-氟尿嘧啶、N -乙酰半胱氨酸、小干扰RNA、二氯甲酮等，已有研究证实了其在预防食管狭窄方面的潜力，亦有部分动物实验显示其效果欠佳，还需要更多的研究来验证其有效性和安全性，其应用于预防食管狭窄的价值仍需探索。

3 组织屏蔽

3.1聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)片 PGA具有良好的生物相容性且无毒性，可以减少炎症反应，并可为组织修复提供支架结构，促进上皮细胞再生，从而有效防止食管ESD术后狭窄。Iizuka等[30]和Sakaguchi等[31]试验证明，PGA片附着于创面可使术后食管狭窄的发生率和狭窄后EBD的次数明显减少。PGA薄片不仅可以起到物理屏蔽的作用，也可以通过携带药物直接作用于创面，Chai等[32]和Li等[33]将携带糖皮质激素的PGA薄片覆于ESD术后创面，可很好地预防术后狭窄。PGA片联合糖皮质激素附着可有效避免类固醇的全身不良反应，是否可以在一定程度上替代口服糖皮质激素的应用需要更多试验研究。另外，PGA片不易附着、固定于黏膜缺损部位，使PGA片完整附着于创面操作较为困难、耗时，且PGA片存在早期移位的可能。Kono等[34]提出了采用超细内镜操作并在覆盖后注射纤维蛋白胶固定的方法，效果良好。

3.2羧甲基纤维素(carboxymethyl cellulose，CMC)膜 许多临床试验及临床应用已经证明了CMC薄片在促进伤口愈合和瘢痕抑制方面的能力。Tang等[35]证实CMC可通过抑制黏膜缺损处的TGF-β1的表达，产生局部抗纤维化的作用，可以一定程度预防术后食管狭窄。现用于预防ESD术后狭窄的CMC通常由改良透明质酸和CMC组成。Lua等[36]进行了一项单中心、前瞻性研究，结果显示术后狭窄发生率为57%(4/7)。在Tang等的研究中，食管环周ESD猪模型术后狭窄率达到了100%(7/7)，但CMC组的狭窄程度(53%)低于对照组(72%)。目前的研究结果显示CMC在单独应用于预防食管ESD术后狭窄的效应有限，但其可有效减轻狭窄程度，延缓狭窄进程。CMC膜价格低，应用方便，其水溶性高，可快速黏附于黏膜缺损处，既可抗纤维化，又可起到物理屏障的作用，可与其他方式联合应用于预防食管ESD术后狭窄，为预防食管ESD术后狭窄提供新的思路。

4 组织移植技术

支架、膜片等作为外来物质，会对创面带来刺激，影响创面愈合。因此，将自体组织移植至黏膜缺损处帮助创面愈合是研究的热点。

自体食管黏膜移植具有排斥反应少、易存活等优点，我国学者Liao等[37]通过试验证明其可抑制食管壁纤维化，实现食管再上皮化，预防食管狭窄并促进功能再生。9例早期食管癌患者在环周食管ESD的术后立即行自体食管黏膜移植，使用止血夹和支架固定，术后7天取出支架。结果显示移植物存活率为96.5%，随访中有8例患者先后出现食管狭窄，狭窄后食管EBD治疗的中位次数为2.7次，而据报道，食管全周ESD术后狭窄的患者需要多达32次的EBD治疗[38]。试验表明，自体食管黏膜移植虽不能完全避免ESD术后食管狭窄，但可显著减少狭窄后EBD次数。Liu等[39]提出了食管黏膜联合PGA移植及临时支架置入的方法，56%(14/25)的患者未出现食管狭窄，狭窄后食管EBD治疗的中位次数为2.16次。但食管黏膜移植需取患者自体黏膜，对食管造成人为的二次损伤，取材部位也有发生狭窄的可能。移植部位的黏膜组织因缺乏血液供应，短期内若不固定则易移位、脱落，失去预防效果。使用金属支架固定移植黏膜，则上文所述的一系列支架置入的并发症不能忽视。若一定面积内使用多枚钛夹，则钛夹脱落前造成的食管机械损伤、形成的小瘢痕等亦可能会造成一定程度的食管狭窄。此外，植入的食管黏膜亦有癌变的可能，其安全性、长期并发症有待观察。

此外还有胃黏膜移植、自体皮片移植等技术，均处于小样本试验阶段。Hochberger等[40]报道了1例自体胃窦黏膜移植至食管成功预防食管ESD术后狭窄的病例，食管环周ESD术后立即将胃窦黏膜用金属夹固定于食管黏膜缺损处并用金属支架固定，术后20天取出支架，随访中患者未出现食管狭窄。证实了胃窦黏膜移植在预防食管ESD术后狭窄上的显著作用。但胃黏膜会分泌胃酸、胃蛋白酶等不利于食管生态的物质，造成食管环境改变甚至食管损伤，长期并发症没有具体的观察报道，且缺乏大样本的临床试验证实其有效性和安全性。

5 组织工程技术

组织工程技术的机制是通过细胞分化和组织再生，促进机体损伤修复，在结构和功能上重建正常组织。通过促进ESD创面食管黏膜上皮再生，预防术后食管狭窄。

5.1内镜下注射自体细胞悬液 其操作方式是直接从自体口腔、皮肤或脂肪组织收集细胞，制备相应的细胞悬浮液，镜下注射于手术部位。口腔黏膜上皮细胞、皮肤角化细胞、脂肪基质细胞是主要使用的细胞。已有动物实验验证了其在预防食管ESD术后狭窄的有效性[41-42]。其优点是自体细胞移植成本低、耗时短、不出现排异反映，较为安全。但缺乏临床研究，细胞利用率低，技术要求较高，前期准备耗时较长。且在食管癌病灶内注射脂肪间充质干细胞悬浮液是否会增加肿瘤生长的风险尚不确定。

5.2细胞膜片移植 与直接注射细胞悬液不同的是，细胞膜片移植是将从体内分离出来的细胞行体外培养，在一定的支持材料的帮助下移植到食管黏膜缺损处。已有许多类型的细胞薄片进入人们的视线，如自体皮肤表皮细胞薄片和自体脂肪来源间充质干细胞(adipose tissue-derived stromal cells，ADSC)薄片等。Ohki等[43]率先在ESD术后于黏膜缺损处移植了细胞薄片。在他们的研究中9例患者只有1例环周病变患者出现了术后狭窄。Perrod等[44]报道ADSC片移植预防食管狭窄也取得了理想结果。Coffin等[42]应用来自ADSC的胞外(纳米)囊泡(extracellular (nano) vesicles，EVs)联合热响应凝胶在猪模型上成功预防了食管狭窄，同时证明了其具有抗纤维化作用。

与直接注射细胞悬液相比，其克服了自体细胞悬液注射易扩散的缺点，提高了细胞利用率，同时也保留了直接注射细胞容易获得、自体移植无排异反应等优点。该技术要求内镜医师具备较高的操作技术以确保将细胞薄片完好覆盖在缺损处。还需注意因运动、食管蠕动、饮食等因素造成的薄片移位甚至脱落的问题。同时，此方法需要较高的体外制备技术，限制了其在临床上的广泛应用。

6 小结

综上所述，预防ESD术后食管狭窄的方法多样，主流仍是长期口服糖皮质激素，其预防ESD术后狭窄的效果经广泛临床应用已得到认可，但其造成的全身并发症不容忽视。局部注射糖皮质激素全身并发症出现的概率低，用法简单，效果优异，但局部注射对预防全周黏膜损伤几乎无效。覆膜支架已在临床有所应用，效果较好，如何克服支架带来的机械损伤和支架移位是目前需要研究的方向。自助充气球囊是一个方便、预计接受度高的新方式。PGA薄片联合糖皮质激素的创面覆盖，可从物理屏蔽、药物作用两方面预防食管狭窄，且一定程度上避免类固醇的不良反应。目前药物预防和机械预防较为成熟，组织工程策略和其他新策略已经显示了有希望的初步结果，但需要更多前瞻性、多中心、大样本的观察研究和对照试验来验证其安全性和有效性。