多巴胺受体激动剂治疗中相关冲动控制障碍的研究进展

张 睿，伍学焱

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院 内分泌科 国家卫生健康委员会内分泌重点实验室， 北京 100730)

多巴胺受体激动剂(dopamine receptor agonist, DA)是治疗泌乳素瘤的一线治疗药物，也用于治疗生长激素瘤、无功能性垂体腺瘤和特发性高泌乳素血症。此外，多巴胺受体激动剂应用广泛，还用于治疗帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、不宁腿综合征(restless legs syndrome,RLS)等神经系统疾病。临床发现，接受多巴胺受体激动剂治疗的患者可能出现冲动控制障碍(impulse control disorder, ICD)，如病理性赌博、强迫性购物、强迫性饮食、性欲亢进等[1]，这些行为会显著影响患者生活质量、增加照顾者的负担。本文通过文献回顾多巴胺通路的生理作用、多巴胺受体激动剂治疗后出现ICD的特点，提醒临床医师，使用多巴胺受体激动剂需注意冲动控制障碍的表现并与患者及家属及时沟通。

1 多巴胺通路的生理作用

多巴胺能神经系统在神经调节中起重要作用，与运动控制、 动机、 奖励、 认知、 生殖行为等密切相关，多巴胺受体在身体内广泛表达。多巴胺作为一种神经递质， 由多巴胺神经元合成，通过与G蛋白偶联受体结合发挥作用。此外，多巴胺还可来源于肾上腺髓质，体内多巴胺水平的维持对稳定血压有重要生理意义。多巴胺能神经通路异常可导致高泌乳素血症、PD、亨廷顿氏病、精神分裂症、多动症、物质或行为上瘾等异常。

2 多巴胺受体激动剂(DA)治疗出现冲动控制障碍(ICD)

冲动控制障碍是一种精神病理状态，特征是难以抗拒过度甚至有害的冲动。2000年帕金森病患者治疗过程中出现的病理性赌博被首次报道，此后这种现象被广泛关注。多巴胺受体激动剂刺激中脑皮质、中脑边缘多巴胺能通路的D3受体从而激活奖赏系统可能是DA导致ICD的机制[2]。由于治疗高泌乳素血症的DA剂量较低，且对D3受体亲和力低，ICD在高催乳素血症患者中较少，2007年首次有学者报道低剂量卡麦角林治疗垂体泌乳素瘤患者相关的病理性赌博病例[3]，这引起了临床医师对于这种现象的进一步关注。

评价的方法包括：Barratt冲动量表 (The Barratt Impulsivity Scale, BIS-11)和9项患者健康问卷(the 9-item Patient Health Questionnaire, PHQ-9)[4]。近期研究发现，利用脑电图来捕捉ERP波形可以客观评估接受DA治疗的PD患者的ICD[5]，瞳孔奖励敏感性测量也是一种辨别患ICD的帕金森病患者的新方法[6]，这些方法均可为常规临床量表提供补充信息并用于帮助诊断DA治疗过程中的ICD。

2.1 多巴胺激动剂治疗高泌乳素血症出现ICD

生理状态下，结节漏斗通路的D2受体被激活，可抑制泌乳素的合成、分泌，药物或病理因素导致的下丘脑-垂体-多巴胺能通路中断或多巴胺能神经元损伤会导致高泌乳素血症[7]。高泌乳素血症的症状包括性腺功能减退、不孕和溢乳。有症状的催乳素瘤主要治疗方法是口服多巴胺受体激动剂来抑制催乳素合成和分泌、缩小肿瘤。

多巴胺受体激动剂可激动下丘脑和垂体的D2受体，抑制催乳素分泌和生长激素释放。泌乳素瘤患者治疗过程中可能出现冲动控制异常，例如病理性赌博、强迫性购物、强迫性饮食、性欲亢进等，患病率在8%～24.6%不等[8-9]，通常在停药后消失[3]。最近的2项研究中，这一患病率被报道为46%[10]和61.1%[11]，这种更高的患病率可能与随访时间更长、ICD评估量表不同、未纳入已停药患者(无法回忆既往ICD症状)有关，并且其中一项研究未排除有精神病史的患者。ICD的危险因素包括赌博、吸烟或饮酒史[9]，男性性欲亢进和病理性赌博风险更高，而女性更容易出现强迫性饮食[9]。强迫购物与年龄较小显著相关[11]。

近期也有研究指出，ICD的出现与肿瘤本身有关。尽管肢端肥大症患者的DA剂量显著更高，但其DA相关的ICD患病率与泌乳素瘤患者没有显着差异，类似地，与健康对照相比，无功能垂体瘤患者的SCL-90量表筛查阳性率更高，支持垂体腺瘤本身的存在可能导致精神症状[12]。

2.2 多巴胺受体激动剂治疗神经系统疾病出现ICD

帕金森病是最常见的神经退行性运动障碍，其病因是黑质致密部多巴胺分泌神经元缺失以及Lewy小体内聚集物增多，表现为运动症状和非运动症状，运动症状表现为帕金森综合征(运动迟缓、静止性震颤、僵硬和姿势不稳)，非运动症状表现为抑郁和认知障碍。

高达20%的帕金森病患者在病程中会经历ICD，危险因素包括PD发病年龄小、既往ICD病史、滥用物质史、双相情感障碍、赌博史、冲动性人格、快速眼动睡眠行为障碍等[13-14]。一项队列研究对411例帕金森病患者随访5年，每年对ICD的发生进行评估，ICD患病率从19.7%上升到32.8%。使用DA的患者ICD患病率(51.5%)比从未使用DA的患者(12.4%)更高[15]。一项前瞻性队列研究发现，ICD发病的中位时间为23个月，范围在3～114个月[16]。近年有研究发现ICD在接受多巴胺激动剂治疗且同时患有痴呆症的PD患者中更为常见，这表明与PD痴呆症相关的神经基质也可能导致ICD的发展[17]。多巴胺受体激动剂治疗帕金森病的剂量通常高于治疗内分泌疾病的剂量[18]，最多见的ICD 是强迫性购物 (5.7%)，其次是赌博 (5%)、强迫性饮食 (4.3%) 和性欲亢进 (3.5%)，甚至有个案报道一例PD患者的ICD体现为对绘画的过度热情[19]。此外，ICD在接受多巴胺受体激动剂治疗的其他神经系统疾病患者也可发生，如不宁腿综合征、多系统萎缩、进行性核上麻痹、纤维肌痛等。

DA的抗帕金森病作用通过激活D2受体介导，而多巴胺激动剂治疗后出现ICD与D3受体的过度刺激有关[20]。在各种多巴胺受体激动剂中(普拉克索、罗哌尼罗、培高利特、罗替戈汀、阿扑吗啡和溴隐亭)，普拉克索对D3受体具有更高的选择性，普拉克索与ICD的关联性也最高[20]。一项瑞典的全国性横断面研究发现，与其他多巴胺激动剂相比，普拉克索、罗匹尼罗增加赌博风险，OR值为3.2[21]。DA治疗PD患者后出现病理性赌博也多见于普拉克索和卡麦角林[22]，发生率为13.6%～40%。

3 治疗

上述研究表明，多巴胺受体激动剂治疗高泌乳素血症及其他神经系统疾病，有潜在ICD风险。这一现象在内分泌领域未被给予足够重视。由于ICD 对患者及家庭的影响巨大，临床医生应在使用多巴胺受体激动剂前及随访中注意这种风险，并提前告知患者及家属。

药物相关的ICD大多可逆，主要治疗方法是停药或减量。一项前瞻性研究中，25例催乳素瘤患者，出现2例与DA相关的性欲亢进病例，在停药后两例患者的ICD症状好转，较低剂量重新开始用药后，ICD症状较轻或未再发[8]。

并非所有患者都能耐受停药带来的原发病症状恶化或DA戒断综合征，泌乳素瘤患者还可选择手术、放疗等替代多巴胺受体激动剂。抗精神病药物用于治疗DA治疗后出现的ICD证据有限，益处包括阻断D2和其他多巴胺受体，但这种阻断通常也会减弱DA的药效，同时需要提高DA的剂量来维持疗效。对于高泌乳素血症患者，可尝试对D2受体阻断作用较弱的抗精神病药物，如阿立哌唑[23-24]。

帕金森病患者出现ICD时，可换用对D2受体选择性更高的药物或其他类型的药物。临床上用溴隐亭暂时替代普拉克索可以缓解或逆转普拉克索或罗哌尼罗选择性激动D3受体相关的冲动行为，同时维持抗帕金森所需的D2受体激动作用[20]。2018年的一项多中心临床试验指出，多巴胺激动剂转换为左旋多巴/卡比多巴缓释制剂可减轻PD患者的ICD行为，从而改善日常活动[25]。有研究显示丘脑底核深部脑刺激可短暂消除ICD但在长期随访过程中会出现复发[26]。但近期的一项包含132例PD患者的队列研究指出，维持原DA治疗而非停药时，ICD也可能自发缓解。该队列中18.2%患者在基线时至少有一个ICD，其中37.5%患者维持原有DA方案，随访6个月后，这些维持原有AD治疗的患者ICD缓解率在100%。无论患者经过何种处理方案(16.7%停药、12.5%换用其他DA、8.3%减量，甚至20.8%患者DA加量)，随访6个月后的ICD总缓解率仍然很高，接近80%，这提出了一个新观点，无论是否调整药物治疗，DA治疗后的ICD都有可能自行好转[27]。

尽早识别和管理此类不良反应至关重要。患者及家属可能不会将异常行为与多巴胺受体激动剂相关联，这需要临床医生对患者充分告知并及时预判。有研究建议使用BIS-11和PHQ-9对DA治疗的患者进行常规筛查[4]，一项多中心回顾性队列研究认为在DA治疗的前6个月进行筛查至关重要[28]。对于长期服用DA治疗高泌乳素血症的患者，临床医师每次随访时需向患者及其家属询问是否出现ICD相关症状，如性欲亢进、赌博、强迫性购物等。若患者出现相关症状，考虑停药，建议患者精神科就诊进行相关评估。明确出现DA相关的ICD后，建议停药并改为其他治疗方案，例如手术或放疗。若其无法选择其他治疗方案，可考虑在精神症状好转后，恢复小剂量多巴胺受体激动剂并密切随访，同时应在心理医学科进行相应心理支持。

4 小结

多巴胺受体激动剂(DA)广泛应用于内分泌及神经系统疾病的治疗，冲动控制障碍(ICD)这种药物不良反应并不少见，患病率在8%～24.6%，具体症状包括病理性赌博、性欲亢进、强迫性购物和食欲亢进等。临床应用多巴胺激动剂的过程中，需与患者及家属沟通，提醒关注这种药物相关的冲动控制障碍。DA相关的ICD与D3受体的过度刺激密切相关，出现时建议停药并改用其他治疗方案。当无法选择其他治疗方案时，可考虑恢复小剂量多巴胺受体激动剂辅以心理支持治疗并密切随访。