母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤1例并文献复习

高胜海，王晓毅，李秋静

(1.山东大学附属威海市立医院 检验科，山东 威海264200；2.山东大学附属威海市立医院 血液科，山东 威海264200；3.山东大学附属威海市立医院 病理科，山东 威海264200)

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm，BPDCN)起源于异常浆细胞样树突细胞的前体细胞，是相对罕见且侵袭性高的恶性血液系统肿瘤，占血液恶性肿瘤的0.44%[1-2]，绝大多数患者有皮肤损害，瘤细胞可累及外周血、骨髓、淋巴结及中枢神经，病情进展快，预后差。2010年王焱等[3]国内首先报道了BPDCN，本文报道1例BPDCN白血病患者，复习相关文献，报道如下。

1 临床资料

患者,男，72岁，20天前无诱因出现乏力，1天前发热，最高体温39.4℃，体温反复控制不佳。既往史：高血压、冠心病、冠脉支架植入术。病史10余年。体格检查：体温38.9℃，脉搏90次/min，呼吸20次/分，血压130/72 mmHg。左颈部及颌下可触及肿大的淋巴结，有压痛。腹部可见多发皮疹，伴瘙痒，3日后面部及周身出现皮疹。

血常规：WBC 21.93×109/L，HGB 99 g/L，PLT 44×109/L，原始细胞75.0%，CRP(快检)73.4 mg/L，血沉46 mm/h。血生化：乳酸脱氢酶(LDH)553.5 U/L，铁蛋白>2 000.00 ng/ml，β2-微球蛋白(β2-MG)8.78 mg/L，谷氨酰转肽酶348 U/L，碱性磷酸酶311.1 U/L，腺苷脱氨酶110.4 U/L，降钙素原0.65 ng/ml。

骨髓涂片：骨髓增生明显活跃，原始细胞占86.5%：体积大小不等，形态不规则；核不规则可见扭曲、分叶，染色质稍粗、颗粒状可见聚集，个别可见核仁；胞浆量中等、着灰色可见空泡，少部分可见拖尾，个别细胞胞膜下可见呈串珠样排列空泡。细胞化学染色：过氧化物酶(peroxidase，POX)染色阴性(图1)。

注：(a)瑞氏-姬姆萨染色 (b)POX染色

流式细胞术(flow cytometry，FCM)检测免疫表型：异常细胞群约占有核细胞的92.21%，强表达CD123，表达CD4、CD36、CD56、CD303、CD304、HLA-DR，弱表达CD38、CD9，不表达CD117、CD34及其它淋系，髓系细胞标记，异常细胞为异常母细胞性浆细胞样树突细胞表型，符合BPDCN(图2)。

注：A图(设门图)：横坐标为侧向散射光(SSC)，纵坐标为CD45；B图：CD303、CD304阳性；C图：HLA-DR、CD123阳性；D图：CD56、CD45阳性；E图：CD4、CD36阳性；F图：CD34、CD117阴性

骨髓染色体核型分析(R带+G带)：46，XY。血液系统疾病基因突变筛查：TET2 Exon3突变(46.1%)、TET2 Exon11突变(39.6%)、DIS3 Exon11突变(78.8%)、KMT2A Exon17突变(48.3%)、NOTCH3 Exon4突变(52.4%)。

浅表淋巴结彩超：双侧颈部、腋窝、腹股沟区多发淋巴结增大，颏下区淋巴结可见，双侧锁骨上区未见明显异常肿大淋巴结。

病理:皮肤真皮层见片灶状中等大小异型淋巴细胞浸润，倾向母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤。免疫组化：CK-pan(-)，Vimentin(+)，LCA(+)，CD56(+)，CD43(+)，CD3(T细胞+)，CD5(T细胞+)，CD2(T细胞+)，CD20(-)，CD79α(-)，CD68(散在+)，CD4(-)，MPO(-)，Cyclind-1(-)，Lysozyme(BM)(-)，TIA-1(-)，TdT(-)，CD117(-)，Ki-67(+，60%)。原位杂交：EBER(-)(图3)。

A肿瘤细胞侵犯真皮层及皮肤附属器，HE染色，20×;B形态均一、中等大小的肿瘤细胞在真皮层弥漫分布，HE染色，200×;C肿瘤细胞表达CD43，EnVision两步法;D肿瘤细胞表达CD56，EnVision两步法

根据免疫表型结果，有髓系、淋系表达，故方案选择兼顾淋巴、髓系的化疗药物，具体为重组人粒细胞刺激因子300 μgd1-7+地西他滨25 mgd1-5+吡柔比星20 mgd1-4+阿糖胞苷25 mgq12hd1-7+地塞米松20 mgd1-7。

2 讨论

母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤(BPDCN)由于免疫表型(CD4+,CD56+,CD3-)及无颗粒的细胞形态学特征，先后命名为CD4+的无颗粒NK细胞白血病、母细胞性NK细胞白血病/淋巴瘤。后发现肿瘤细胞表达浆细胞样树突细胞的特异性标记CD303和CD304[4-5]，故在2008年WHO造血和淋巴组织肿瘤的分类中正式命名为BPDCN，归类于急性髓系白血病及其相关前体细胞肿瘤中。BPDCN的发病平均年龄为67岁，可发生在每个年龄段，男女的发生比例大约为2.2～3.0∶1[6-7]。BPDCN的病因尚不清楚，Uchida等[8]报告应用化疗药物是BPDCN的一个重要的高危致病因素，Khoury等[9]研究表明BPDCN可能起源于造血干细胞或髓系/淋系干祖细胞的基因突变。本例患者原位杂交EBER阴性提示本病与EB病毒无关。

80%～90%的BPDCN患者有皮肤受累，常以无症状皮损为首发表现，病灶形式多样性[10]。在发生皮损的同时或先后肿瘤细胞会侵犯骨髓、外周血，发生白血病播散；大约10%的患者以急性白血病(AL)特有的系统性损害为首发症状，并常伴有多发性皮肤结节。本例患者以AL起病，首诊时发热、白细胞增高、贫血及血小板减少，骨髓、外周血肿瘤细胞分别占86.5%和75.0%，LDH和β2-MG升高。BPDCN骨髓肿瘤细胞形态学：类似于前体单核细胞或前体淋巴细胞，蒋显勇等[11]发现BPDCN白血病患者骨髓涂片呈以下3种类型：(1)急性单核细胞白血病样,(2)急性淋巴细胞白血病样,(3)淋巴瘤白血病样。部分肿瘤细胞可见沿胞膜下呈珍珠项链样排列的空泡，认为此种形态为母细胞浆样树突细胞特征形态，另有部分肿瘤细胞可见特征性伪足(拖尾细胞)。BPDCN以急性白血病起病时，可能会被误诊为白血病伴有皮肤损害，溶菌酶染色和过氧化物酶染色有助区别AML皮肤浸润，后者多为阳性。BPDCN皮肤病理常表现为肿瘤细胞侵犯皮肤真皮层及脂肪组织，肿瘤细胞形态单一，染色质细，有或无核仁，胞质嗜碱量少，核分裂象多见，无炎症细胞[12]。

BPDCN肿瘤细胞表达CD4、CD56、CDl23、TCL-1、CD303、CD304；约50%表达CD68；淋系和髓系相关抗原中CD7、CD33、CD2、CD36和CD38可见部分表达；不表达干祖细胞标记(CD34、CD117)和B细胞、T细胞、髓系及NK细胞标记(CD19、CD20、CD79a、CD3、CD5、MPO、CD13、CD16和溶菌酶等)。有研究提出，肿瘤细胞表达CD4、CD56、CDl23、TCL-1、CD303中的4种，可诊断BPDCN[13]，但CDl23、CD4、CD56非BPDCN的特异性抗原，AML时可表达，尤其TCL-1、CD303、CD304阴性时诊断需谨慎。吴灵珍等[14]认为CD43、TDT、Vimentin阳性及Ki-67高指数可协助诊断不典型BPDCN。

2/3的BPDCN患者有多种染色体核型异常和基因突变，有报道染色体缺失及突变在BPDCN的恶性程度和发病机制方面发挥重要作用，但未发现特异性遗传学改变，所以对BPDCN无诊断意义。Leroux等[15]在21例BPDCN患者中发现5q、12p、13q、6q、15q和9号染色体核型异常较常见，部分异常染色体可见于骨髓增生异常综合征中。Alayed等[16]对16个BPDCN患者中的5个进行二代基因测序，结果显示存在TET2突变，但没有其它MDS/AML 相关的突变。本例患者染色体核型：46,XY，存在TET2、DIS3及KMT2A等基因突变，骨髓涂片中未见明显病态造血现象。

BPDCN目前尚没有标准的治疗方案，诱导缓解治疗可应用类CHOP方案、类ALL或类AML的化疗方案，缓解率高但持续时间短，中位生存期只有12-14个月。韩潇等[17]报道年轻患者、一线类ALL方案首程诱导后CR可能是预后良好因素。本例患者高龄发病，有皮肤等多系统器官受累，化疗后死于疾病进展，生存期13个月。异基因造血干细胞移植可提供持续缓解的机会，总生存率高于不移植的患者。对于不适合化疗和移植的患者可采用放射疗法，近年来靶向药物DTL388-IL3等开始应用于BPDCN的治疗，并取得一定疗效。

BPDCN是一类罕见且侵袭性强的血液系统肿瘤，肿瘤细胞的细胞/组织形态学及免疫表型对诊断具有重要意义。对于有典型细胞形态学改变，尤其伴皮损的老年患者，需进行病理学及免疫表型检测，与AML皮肤浸润、皮肤T细胞淋巴瘤、结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤相鉴别，避免漏诊、误诊。