食管癌开胸术患者术后肺部感染对RAAS的影响及可能机制分析

刘旭峰，叶剑飞，张 超，张 婷，方文星，王 卫*，孙大强

(1.天津海滨人民医院 胸外肝胆胰腺科,天津300280；2.天津市胸科医院 胸外科，天津300051)

食管癌(Esophagus cancer)是起源于食管黏膜上皮的恶性肿瘤，具有初期发病隐匿，好发于中老年男性的特点[1]。数据显示[2]，每年全球约30万人死于食管癌，而我国是食管癌高发国家之一。现阶段，手术仍是治疗食管癌的主要方案，可有效延续患者生存时间。然而因起病部位特殊，该类患者术后多存在营养水平降低和介入操作易对其免疫功能造成影响，加之胸腔闭式引流管、胃管留置和切口疼痛引发的呼吸运动受限，显著增加了肺部感染风险，而肺部感染可继发引起诸多并发症，增加其经济负担，严重者可危及生命[3]。近来研究发现[4]，术后合并肺部感染是诱发心血管疾病的独立危险因素，而后者的发生亦是造成患者死亡的主要原因。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)具有调控细胞外液容量稳态、组织灌注和动脉压的综合功效，已被证实在心血管疾病的早期检测中具有极高价值[5]。但现阶段针对食管癌患者开胸术后合并肺部感染是否会对RAAS轴产生影响仍缺乏系统报道，本研究以食管癌患者为研究对象，以期探寻术后合并和未合并感染者RAAS相关指标的表达差异，并对其可能机制进行分析，旨在为后续早期预防提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018年1月至2020年6月天津海滨人民医院收治的食管癌并行开胸术治疗患者120例。按术后是否合并感染分为感染组(46例)和未感染组(74例)。所有入组患者均符合食管癌相关诊断标准[6]。纳入标准：①符合上述诊断标准者；②无凝血功能障碍及手术禁忌证者；③术后经病理切片确诊为原发性食管癌者；④患者及家属自愿签署知情同意书。排除标准：①合并严重肝功或肾功能衰竭者；②术前伴有心、肺、肾等严重器质性疾病者；③肿瘤发生转移者；④术前肺部影像学结果异常者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的要求。

1.2 方法

1.2.1术后肺部感染诊断标准 肺部感染参考《医院感染诊断标准》[7]，即①胸部X线检查示肺部有明确浸润性病变；②肺部听诊有啰音；③血常规检查白细胞计数>15×109/L；④体温38.5℃以上；⑤患者主诉出现咳嗽咳痰。同时参考临床肺部感染评分(CPIS)，包括X线片肺部浸润情况(融合片状记2分；斑片状记1分；无记0分)、氧合情况(以250 mmHg为界，小于该值记2分，大于该值记0分)、气管分泌物(24 h吸出物性状数量：中-大量，脓性记2分；中-大量，非脓性记1分；无痰或少许记0分)、白细胞计数(109/L：<4或>17记2分；11～17记1分；4～11记0分)和体温(12 h平均值：>39℃或<36℃记2分；38～39℃记1分；36～38℃记0分)。CPIS得分以6分为界(<6分可停用抗生素)，越高代表感染程度越严重。

1.2.2心力衰竭诊断标准 心力衰竭诊断参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[8]进行制定，即①病史和体格检查(肺部啰音、高血压病、冠心病、颈静脉充盈、心脏杂音、心尖搏动侧移或弥散)；②超声心动图显示左心射血分数(LVEF)<50%；③NT-proBNP≥125 ng/L或BNP≥35 ng/L。

1.3 观察指标

分别于术前1 d及术后3 d清晨采集患者外周静脉血(空腹8 h)5 ml，经低速离心后分离上清液，并置入-80℃冰箱保存待测。

①采用流式细胞仪技术检测两组CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平，试剂盒购于艾森生物(杭州)有限公司，仪器购于上海三崴医疗设备有限公司。检查操作需严格按照说明书进行。

②采用溴甲酚绿法(BCG法)检查两组白蛋白和总蛋白水平，试剂盒购于深圳市新产业生物医学工程股份有限公司。

③放射免疫法检测BNP水平，试剂盒购于南京信帆生物技术有限公司；采用酶联免疫吸附法测定IL-6、TNF-α、ALD、Ang-Ⅱ和NE，试剂盒购于福州奥研实验器材有限公司；NT-proBNP采用电化学发光全自动免疫分析仪进行测定(型号：cobas e 411)。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组受试者一般资料比较

两组受试者一般资料比较，见表1。

表1 两组受试者一般资料比较

2.2 两组血清RAAS系统指标水平比较

术前两组血清Ang-Ⅱ、ALD和NE水平比较差异没有统计学意义(P>0.05)；术后3 d感染组血清Ang-Ⅱ、ALD和NE水平均显著高于未感染组(P<0.05)，见表2。

表2 两组血清RAAS水平比较

2.3 不同感染程度患者血清指标水平比较

重度组患者血清Ang-Ⅱ、ALD、NE、BNP、TNF-α、IL-6、NT-proBNP水平及心力衰竭发生率显著高于中度及轻度组，而CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、总蛋白和白蛋白水平显著低于中度及轻度组(P<0.05)，见表3。

表3 不同感染程度患者血清指标水平比较

3 讨论

食管癌手术持续时间长、创伤大、术式较复杂，加之患者多年龄较大且合并基础疾病，故术后并发症较多。肺部感染是开胸术后常见并发症，发生率约10%～40%，可显著提升患者病死率[9]。李金蔓等[10]研究证实，食管癌术后最常见Ⅱ～Ⅴ级并发症为肺部感染，约13.76%(16/298)。肺部血管炎症性改变是肺部感染的主要表现，可导致肺动脉高压累及心血管系统，继发引起心脏、传导和舒缩功能障碍，最终引发心力衰竭[11]。彭莉丽等[12]报道显示，心衰是肺部感染最常见且最严重并发症之一。同时有研究[13]证实，RAAS轴是反映心血管疾病的良好指标。心肌功能受损早期RAAS被激活并大量分泌ALD、Ang-Ⅱ和NE，继而调控血管收缩，导致主脏器血供受阻，继发引起心肌及血管平滑肌重塑、心肌损伤加剧和心脏负荷过重等。本研究发现，感染组ALD、Ang-Ⅱ和NE水平均显著高于未感染组，证实食管癌患者术后合并感染可对RAAS系统表达产生影响。食管癌术后合并感染可对RAAS轴产生影响，这预示着患者可能罹患心血管疾病风险更高，但食管癌术后合并肺部感染影响RAAS的机制尚未明确，故探寻食管癌术后合并肺部感染对RAAS轴的影响机制可能为临床早期预防提供有价值的新思路。

本研究结果显示，重度组血清T淋巴细胞亚群及总蛋白和白蛋白水平均显著低于中度组和轻度组，证实食管癌患者行开胸术后感染可进一步对免疫功能及营养状况造成影响。考虑老年人免疫功能多呈进行性衰退，又由于食管癌病发部位的特殊性，患者多存在营养不良，加之术式的介入操作和合并感染后慢性微炎症状态又加剧了对机体的消耗，同时病原菌的侵入增加了对其机体免疫功能的影响，进而患者表现为免疫功能及营养水平持续降低。炎症因子的活化表达是肺部感染的主要表现，而低营养及免疫紊乱环境为炎性因子的持续活化表达提供了良好环境[14]。BNP是由心室细胞分泌，其在心室负荷过大或心肌缺血时表达上调，可对RAAS系统起广泛抑制作用。陈公海等[15]研究发现，BNP在心衰合并肺部感染患者表达上调，且一定程度反映了肺部缺血、缺氧对心室造成的损伤。IL-6是机体主要促炎因子，施金虎等[16]证实，肺部感染合并心衰者IL-6表达明显上调。TNF-α亦是机体重要的促炎因子，其表达被激活时可造成呼吸循环衰竭增加患者死亡率。陈仙芳等[17]研究证实，心衰伴肺部感染者TNF-α的表达明显上调。本次研究发现重度组患者血清BNP、IL-6和TNF-α的表达均显著高于中度组和轻度组，证实肺部感染病情越重其血清炎性因子表达越高。考虑术后因切口疼痛患者自觉减少咳痰和深呼吸等动作，易导致痰液淤积在呼吸道内滋生细菌，加之免疫及营养水平的低下和食管癌开胸术有出血量大和时间长等因素，大大增加了其肺部炎症水平。肺部感染程度对患者罹患心血管疾病的影响，主要原因可能为感染后患者炎症状态的持续激活，导致心脏舒张功能异常、心室重构、心肌细胞损伤，同时多项研究表明，血管内炎症因子的持续活化表达可显著增加冠脉粥样硬化风险，进一步增加患者罹患心血管疾病风险。本次研究还发现重度组患者NT-proBNP水平显著高于中度及轻度组，提示食管癌术后肺部感染病情越重可能对心肌功能损伤越严重。进一步研究发现，重度组血清ALD、Ang-Ⅱ和NE显著高于中度和轻度组，证实食管癌开胸术患者术后肺部感染可对RAAS系统产生影响，且随着感染病情加重影响更大。考虑其可能机制为食管癌术后合并肺部感染加重了对其机体免疫功能的损伤和营养消耗，加之肺部炎症的持续激活，增加对其心肌细胞、组织的损伤，增加了其罹患心衰的风险，进而表现为RAAS相关指标的表达紊乱。

综上所述，食管癌开胸术患者术后合并肺部感染，可影响其营养水平及免疫功能，进而有利于病原菌快速繁殖，促进肺部炎性因子表达升高，继而对心肌功能造成影响，从而表现为RAAS系统的表达上调。