miR-155、HE4、VEGF在子宫内膜癌中的表达及与患者预后的关系

苏立贞，孟 洁,晋 婕,贾万理,杨 阳,刘羡伟,高 楠

1.西安高新医院生殖医学科，陕西西安 710075；2.西安高新医院输血科，陕西西安 710075；3.西安金域医学检验所有限公司，陕西西安 710018；4.西安高新医院检验科，陕西西安 710075

子宫内膜癌是我国女性生殖系统常见的恶性上皮性肿瘤，发病率位居生殖系统肿瘤第2位，病死率位居妇科恶性肿瘤第3位，严重威胁我国女性健康[1]。子宫内膜癌早期治疗效果较好，但大多数患者发病初期症状不明显，容易被忽视，确诊时多已达到中晚期，常常伴有腹腔转移，预后较差[2]。因此寻找早期诊断以及预后评估的指标对提高患者治愈率尤为重要。微小核糖核酸-155(miR-155)与子宫内膜癌肌层浸润及淋巴结转移相关[3]；人附睾分泌蛋白4(HE4)与子宫内膜癌患者病情进展及预后状况密切相关[4]；血管内皮生长因子(VEGF)在预测子宫内膜癌患者复发方面具有较高价值[5]。本研究主要探讨miR-155、HE4、VEGF在子宫内膜癌中的表达，并分析其与患者预后的关系，旨在为临床早期诊断及预后评估提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究采用回顾性方法，收集2017年1月至2018年12月西安高新医院收治的子宫内膜癌患者102例作为癌症组，年龄30～65岁，平均(48.1±8.7)岁。纳入标准：(1)临床资料完整，依从性高；(2)初次确诊且符合《子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)》[6]的诊断标准，并经术后组织病理切片检查证实。排除标准：(1)严重肝、肾功能受损；(2)预计生存期低于6个月；(3)合并感染性疾病；(4)合并其他生殖系统疾病；(4)合并其他恶性肿瘤；(6)处于妊娠期或哺乳期。对所有患者进行为期3年的随访，无失访。将出现复发、转移、死亡情况的患者纳入预后不良组(32例)，其余纳入预后良好组(70例)。另外同期收集100例子宫肌瘤患者作为对照组，年龄30～65岁，平均(47.8±8.5)岁。两组研究对象的一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经西安高新医院伦理委员会批准通过，符合伦理学标准。

1.2方法 所有入组对象均空腹8 h以上于次日8点抽取静脉血3 mL,负压吸入红色无添加剂干燥试管中，3 000 r/min离心10 min，取上清液保存在-80 ℃超低温冰箱中待统一检测。miR-155采用实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)法进行检测，仪器为美国ABI7500型荧光定量PCR仪，试剂盒由生工生物工程(上海)股份有限公司提供，采用2-ΔΔCt算法计算miR-155相对表达水平；HE4、VEGF采用罗氏cobas601电化学发光分析仪及其配套试剂进行检测。

2 结 果

2.1癌症组和对照组的miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平比较 癌症组miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平均明显高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 癌症组和对照组的miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平比较

2.2不同预后子宫内膜癌患者miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平比较 预后不良组miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平均明显高于预后良好组(P<0.05)，见表2。

表2 不同预后子宫内膜癌患者miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平比较

2.3miR-155、HE4、VEGF对子宫内膜癌患者预后的预测价值分析 绘制ROC曲线得出，miR-155、HE4、VEGF三项联合检测预测子宫内膜癌患者预后的曲线下面积(AUC)为0.900，灵敏度和特异度可达90.1%、75.2%，优于单独检测的预测效能。见表3、图1。

表3 miR-155、HE4、VEGF对子宫内膜癌患者预后的预测价值比较

图1 miR-155、HE4、VEGF预测子宫内膜癌患者预后的ROC曲线

2.4影响子宫内膜癌患者预后的多因素Logistic回归分析 将血清miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平作为自变量，以是否发生预后不良为因变量(0代表未发生，1代表发生)，建立多因素Logistic回归模型，结果显示，miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平升高是子宫内膜癌患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)，见表4。

表4 影响子宫内膜癌患者预后的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

近年来，子宫内膜癌的发病率呈直线增长的趋势，而且发病年龄逐渐年轻化[7]。早期子宫内膜癌预后较好，晚期预后较差，5年生存率不足10%[8]。因此，早诊断、早治疗对改善子宫内膜癌患者预后十分重要。但目前早期诊断较为困难，临床多采用超声、磁共振成像等技术来进行诊断，但灵敏度和特异度不是很理想，而血清学检测因具有方便快捷、创伤性小等特点而成为研究的热点。

微小核糖核酸(miRNA)是由19～24个核苷酸组成的单链非编码RNA分子，在多种肿瘤中可异常表达，并参与肿瘤的增殖、分化、凋亡等多种生物学过程。miR-155属于miRNA，在子宫内膜癌患者中其相对表达水平的升高促进了肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移[9]。HE4是一种新型肿瘤标志物,主要由WFDC2基因编码，在卵巢上皮癌、子宫内膜癌中可出现高表达，与肿瘤细胞的生长、黏附、增殖、转移等相关[10]。HE4在诊断子宫内膜癌时灵敏度较高，对临床筛查工作具有指导意义[11]。VEGF是一种与血管生长相关的特异性生长因子，主要参与维持血管内皮的完整性，促进肿瘤血管形成，参与肿瘤侵袭及转移[12]。 在本研究中VEGF水平在子宫内膜癌患者血清中明显升高。分析其原因主要是由于VEGF的高表达可以提高血管通透性,促进子宫内膜癌患者肿瘤内的血管内皮细胞增殖及转移,加速肿瘤进程[13]。本研究为子宫内膜癌的筛查挑选了miR-155、HE4、VEGF这3个指标，再根据预后情况进行分组，发现预后不良组miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平均明显高于预后良好组，推测这些指标与患者预后密切相关。绘制ROC 曲线发现，三者联合检测预测子宫内膜癌患者预后不良的灵敏度和特异度可达90.1%、75.2%，预测价值高于单项检测。对这些指标进行多因素Logistic回归模型分析发现，miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平上升是子宫内膜癌患者预后不良的独立危险因素，再次印证了上述推测。这与王会忠等[14]、吕俊杰等[15]的研究结果一致。

综上所述，miR-155相对表达水平及HE4、VEGF水平在子宫内膜癌患者中明显上升，miR-155相对表达水平，以及HE4、VEGF水平上升是患者预后不良的独立危险因素，三者联合检测有助于患者预后评估。但本次研究属于回顾性研究，病例均来自同一医院，可能存在选择偏倚，待日后进行前瞻性、多中心研究来验证此次结论的正确性。