慢性心力衰竭患者不同抗凝治疗方案凝血功能及下肢静脉血栓发生率比较*

宋金萍，赵生霞，黄国虹

新疆维吾尔自治区人民医院临床检验中心，新疆乌鲁木齐 830001

慢性心力衰竭(CHF)患者血液呈高凝状态，是血栓形成的高危人群。近年来，心力衰竭(HF)患者血栓栓塞性疾病的发生率明显升高，是其临床死亡的主要原因之一。有研究数据表明，CHF患者下肢静脉血栓发生率高达19.1%，且随年龄、病史及HF级别加重而升高[1-2]。血栓是CHF不可忽视的严重并发症。尽管在过去的几年，CHF的治疗取得了一定进展，但在临床实践中抗凝治疗的依据仍不充分。指南指出若HF合并房颤可明显增加脑卒中风险，若CHF合并房颤患者无其他卒中危险因素，可选择长期抗凝治疗[3]。但是目前对于CHF患者抗凝治疗的疗效还有争议。故积极探索CHF患者发生静脉血栓的机制，将有助于寻找预防CHF患者血栓发生的有效方法。本文旨在探讨进行抗血小板治疗及低分子肝素和抗血小板联合抗凝治疗的CHF患者的临床特点、凝血功能和并发静脉血栓发生率的差异，以期为CHF抗凝治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年6月至2018年4月来本院诊治的87例CHF患者，年龄40～92岁，平均(71.00±10.97)岁。纳入标准：CHF诊断标准参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[4]。排除标准：(1)家族遗传性血栓病史；(2)存在自身免疫性疾病、血小板功能性疾病、出凝血性疾病、急性炎症、全身炎症反应综合征、明显肝肾功能损害、肿瘤、妊娠等；(3)半年内接受过外科手术(因骨折、外伤或脑出血)。依据临床医生对CHF患者的治疗方案不同分为观察组(31例)和对照组(56例)。对照组在常规CHF治疗的基础上再给予阿司匹林或(和)氯吡格雷抗血小板治疗；观察组在对照组治疗基础上给予皮下低分子肝素抗凝治疗。

1.2方法 收取研究对象枸椽酸钠抗凝全血2 mL，3 000 r/min，4 ℃离心10 min，分离血清或血浆，-80 ℃保存，1周内进行凝血指标检测。

1.3临床资料收集 记录所有患者的年龄、性别、纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级，以及是否合并冠心病、高血压、房颤、心绞痛、陈旧性心肌梗死、扩张型心肌病、先天性心脏病、下肢动脉粥样硬化、下肢静脉血栓等的情况。收集所有患者生化指标及凝血功能指标结果，生化指标包括超敏C反应蛋白(hs-CRP)、降钙素原(PCT)、总胆固醇(CHOL)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、葡萄糖(GLU)、尿酸(UA)、肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、心肌肌钙蛋白I(cTNI)、心肌肌钙蛋白T(cTNT)、红细胞沉降率(ESR)、B型尿钠肽(BNP)。凝血功能指标包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、凝血因子Ⅷ(FⅧ)、血管性血友病因子(vWF)、血小板计数(PLT)。

2 结 果

2.1两组一般资料比较 研究组男性患者比例、心功能Ⅳ级患者比例、合并房颤患者比例较对照组更高(P<0.05)。两组合并冠心病的患者占多数，其次为高血压、房颤、心绞痛和陈旧性心肌梗死。两组合并下肢动脉粥样硬化患者比例及并发下肢静脉血栓患者比例比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的一般临床资料比较或n/n或n/n/n)

注：与对照组比较，*P<0.05。

2.2两组生化指标比较 与对照组比较，研究组TG水平更低(P<0.05)，而CK-MB水平更高(P<0.05)；两组其余指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者生化指标比较

组别nUA(μmol/L)CK(U/L)CK-MB(ng/mL)cTNI(ng/mL)cTNT(ng/mL)ESR(mm/h)BNP(ng/mL)对照组56425.84±145.1875.55±31.671.68±0.550.16±0.050.09±0.0214.55±4.71881.54±356.29研究组31458.97±177.3977.76±29.322.93±0.850.11±0.040.08±0.0214.88±4.051 109.65±391.22t-0.826 -0.202 -3.144 0.9160.220 0.059-0.684 P0.413 0.8410.018 0.3760.827 0.9620.507

2.3两组凝血功能指标比较 与对照组比较，研究组PT延长，vWF活性升高(P<0.05)；而两组其他凝血功能指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者凝血功能指标比较

组别nPC(%)PS(%)FⅧ(%)vWF(%)PLT(×1012/L)对照组5698.63±24.0690.49±29.05236.33±110.59197.29±87.23209.58±64.01研究组3194.69±23.7584.22±24.87256.57±103.00256.21±116.96202.07±51.16t0.7091.278-0.644-2.3640.591P0.4810.2130.5210.0220.556

3 讨 论

血栓栓塞是CHF患者较严重的并发症，在其病情发展和预后中起着重要作用，也是导致难治性HF的原因。目前，临床上对高危静脉血栓HF患者普遍采用大剂量抗凝治疗，但其缺乏充分的用药依据，无法取得临床收益，患者甚至可能出现严重的不良反应。NYHA在2009年的指南中关于CHF抗凝治疗的建议为，CHF且合并房颤或有血栓栓塞史的患者推荐使用抗凝治疗；CHF合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者推荐进行抗血小板治疗[5]。但是临床上CHF患者可能存在不同基础性疾病，且年龄偏大，情况比较复杂，导致抗凝药物的使用与指南推荐的抗凝治疗不完全一致。本研究主要探讨不同治疗方案下，CHF患者凝血功能和下肢静脉血栓发生率的差异。

血流缓慢、血液呈高凝状态、血管内皮损伤是CHF并发静脉血栓的主要原因[6-9]。本研究中，与对照组比较，研究组PT延长，vWF活性升高(P<0.05)，但APTT比较差异无统计学意义(P>0.05)。这可能与肝素本身的抗凝机制有关。低分子肝素是肝素的短链制剂，是临床首选预防静脉血栓的抗凝药物，其与AT-Ⅲ形成复合物后与Xa选择性结合，从而抑制Xa活性增强。但低分子肝素对Ⅱa及其他凝血因子作用较弱，不影响已经生成的凝血酶，且其对APTT、血小板功能、脂质代谢影响较小[10-11]。本研究中，两组其他凝血功能指标差异均无统计学意义(P>0.05)，提示两组患者在不同的治疗方案下，大部分凝血功能指标无明显差异，同时也未发生肝素诱导PLT减少的现象。

vWF主要由内皮细胞合成分泌，是参与生理状态下止血与血栓形成的主要糖蛋白之一。血浆vWF水平与血管内皮受损程度呈正相关。有研究结果显示，HF患者血浆vWF水平明显高于健康者，且vWF水平与心功能不全程度和血管内皮细胞损伤程度呈正相关[12-13]。当血管内皮细胞受损时，vWF大量释放入血，促进血小板的活化和聚集，从而形成血栓。vWF还促使FⅧ释放，充当FⅧ载体，延长其半衰期，参与纤维素性血栓的形成。本研究中，研究组vWF活性高于对照组(P<0.05)；且研究组心功能Ⅳ级患者比例较对照组更高(P<0.05)，提示CHF患者心功能分级与其存在血管内皮细胞损伤严重程度可能存在一定联系。研究组下肢静脉血栓的发生率为22.58%，略高于对照组(16.07%)，但两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，很可能与样本数量较小有关。但通过以上结果的分析，提示改善患者心功能，减少血管内皮损伤，可能有助于减少静脉血栓的发生。

D-D是机体内高凝状态和纤溶激活的敏感标志物。D-D水平升高不仅反映体内纤维蛋白水平较高，易于形成血栓，而且其可促进局部炎症细胞释放某些细胞因子，致使纤溶酶原激活物抑制剂-1增多，从而促进血栓形成，是动脉硬化的危险因素之一[14-15]。本研究中，纳入的CHF患者血浆D-D水平均明显高于正常参考值，但是研究组和对照组血浆D-D水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。出现该结果的原因可能与血栓形成的部位、面积、形成时间以及其他治疗的影响有关。

动脉粥样硬化损伤血管内皮，进而释放凝血因子，激活血小板，是发生静脉血栓的危险因素[10-12]。本研究观察到对照组下肢动脉粥样硬化的发生率为66.07%，研究组为74.19%，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。CHF患者在抗凝治疗的情况下发生下肢静脉血栓是否与其下肢动脉粥样硬化有关，还需要进一步扩大样本量进行研究。

关于CHF患者的抗凝治疗研究，由于样本量或纳入人群的差异，存在不同的结论。有研究认为，CHF患者用华法林抗凝治疗比阿司匹林更有效[16]。但MASSIE等[17]的大型随访研究结果显示，采用阿司匹林、氯吡格雷、华法林的抗凝治疗对CHF患者的病死率、心肌梗死和脑卒中发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。HAYS等[18]的一项针对2 114例不合并房颤的CHF患者的研究结果显示，阿司匹林和华法林治疗均不能降低血栓事件的发生率。

综上所述，本研究认为抗血小板治疗与抗血小板和低分子肝素联合抗凝治疗对于CHF患者下肢静脉血栓的发生无明显差异。但是研究组心功能不全程度与vWF活性升高一致，提示患者体内存在广泛的血管内皮细胞损伤，这也是下肢动脉粥样硬化和下肢静脉血栓发生的病理基础。本研究的不足之处在于未考虑治疗过程中其他临床评价指标，如病死率、心肌梗死率或脑卒中率以及心功能指标的改善等，且纳入患者人数有限，因此阿司匹林或氯吡格雷抗血小板治疗与低分子肝素联合抗凝治疗的疗效比较还需要更全面的研究。