老年患者髋膝关节置换术后抗凝治疗对骨代谢和骨关节功能的影响

胡文林 朱建祥 夏增兵

湖州市第一人民医院 湖州师范学院附属第一医院骨科，浙江湖州 313000

骨科大手术患者术后卧床时间较长，易形成下肢深静脉血栓，影响患者的康复进程，若不及时治疗，栓子脱落会引发肺栓塞等严重并发症[1,2]。目前，对髋膝关节置换术患者，临床上普遍采用抗凝药物以预防和治疗下肢深静脉血栓，疗效较好[3]。研究显示，部分抗凝药物在治疗过程中可引起患者骨质疏松[4]。本研究对湖州市第一人民医院收治的60 例髋膝关节置换患者分别采用Ⅹa 因子抑制剂和低分子肝素进行抗凝治疗，分析其对患者骨代谢和骨关节功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018 年1 月至2019 年1 月于湖州市第一人民医院行髋膝关节置换的60 例老年患者纳入研究，依据随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各30 例。纳入标准：①首次行髋膝关节置换术；②年龄65～85 岁；③凝血功能正常，既往无血液系统疾病。排除标准：①合并恶性肿瘤、心肝肾功能障碍、有出血倾向的患者；②既往患有深静脉血栓的患者；③近1 个月服用其他抗凝药物治疗的患者；④合并精神类疾病及认知功能障碍的患者；⑤对本研究所用药物过敏的患者。本研究的方法和目的已向患者及家属进行充分解释并签署知情同意书。本研究获得湖州市第一人民医院伦理委员会的审核通过（批件号：2018ky023）。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 方法

两组患者入院后均予常规健康教育、心理和生活护理。经骨科医生评估患者病情后，予髋关节或膝关节置换术，术式按照常规标准流程进行。术后注意观察有无出血症状，根据临床恢复情况予常规康复训练。对照组患者于术后8h 开始利伐沙班（注册证号：H20 181081；生产厂商：Bayer AG；规格：10mg）口服治疗，10mg/次，1 次/d；观察组患者于术后12h开始依诺肝素（注册证号：H20 170270；生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie；规格：0.6ml∶6000IU）皮下注射，4000IU/次，1 次/d。两组患者均持续治疗35d。

1.3 观察指标

①比较两组患者治疗前后的骨代谢指标变化情况。骨代谢指标包括血清骨碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）、骨钙素（osteocalcin，OCN）和Ⅰ型胶原羧基端肽 β 特殊序列（β isomer of C–terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β–CTX）。②比较两组患者治疗前后的骨关节功能变化情况。采用Harris 髋关节评分（Harris hip score，HHS）评价髋关节功能，包括功能性活动、疼痛、活动度和畸形4 个方面；采用美国特种外科医院（hospital for special surgery，HSS）评分评价膝关节功能，包括疼痛、行走功能、活动度、肌力、屈曲畸形和稳定性6个方面。两种评分满分均为100 分，分数越高，骨关节功能越好。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件对数据进行统计学分析。计数资料以例数（百分率）[n（%）]表示，比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，比较采用t检验。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的骨代谢指标比较

治疗后14d、35d 和术后3 个月，两组患者的β–CTX 均显著高于本组术前（P<0.05），治疗后14d、35d，两组患者的OCN 均显著低于本组术前（P<0.05），两组患者术后3 个月的ALP 均显著低于本组术前（P<0.05）。治疗14d、35d 和术后3 个月，观察组患者的OCN 均显著高于对照组（P<0.05），β–CTX均显著低于对照组（P<0.05）。治疗14d、35d 和术后3 个月，两组患者的ALP 比较差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的骨代谢指标比较（）

表2 两组患者治疗前后的骨代谢指标比较（）

注：与本组术前比较，＊P<0.05

2.2 两组患者经不同抗凝治疗后的骨关节功能比较

治疗35d 和术后3 个月，观察组患者的HHS 和HSS 评分均显著高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者经不同抗凝治疗后的骨关节功能比较（，分）

表3 两组患者经不同抗凝治疗后的骨关节功能比较（，分）

3 讨论

老年髋膝关节置换术患者，身体功能明显下降，下肢肌肉收缩功能受到影响，血液容易在下肢深静脉内发生异常凝结形成下肢静脉血栓[5]。临床研究显示，常规抗凝药物如肝素和华法林在预防和治疗下肢静脉血栓的同时，可影响患者的骨代谢，长期服用可导致骨质疏松[6]。目前，口服Ⅹa 因子抑制剂和低分子肝素以其较低的出血发生率、凝血指标检测频次少、医疗费用较少等优势得到临床广泛应用[7]。老年群体是骨质疏松症发生的高危群体，探究低分子肝素和Ⅹa 因子抑制剂对老年患者骨代谢的影响情况，对指导临床用药、避免不良影响至关重要[8]。

流速缓慢、静脉壁损伤及血液的高凝聚状态是导致下肢深静脉血栓形成的主要影响因素，而血液的高凝状态和血液流变学异常与机体血脂水平关系密切[9]。脂代谢异常影响骨代谢，骨髓脂肪组织大量堆积可导致骨髓微循环灌注障碍，刺激破骨细胞促进其生长，降低成骨细胞的活性及数量并抑制其分化[10]。骨髓脂肪组织可分泌多种细胞因子对骨代谢产生不利影响[11]。ALP 主要由成骨细胞合成，其反映成骨细胞的活跃程度和分化程度，随着骨质疏松的发生，血清ALP 水平下降[12]。OCN 是成骨细胞分泌的一种蛋白质，主要用于骨钙代谢的调节，其可维持骨的矿化速率，直接反映骨骼代谢活动及骨组织转化率，其骨中含量与血中含量成正比，可反映骨形成和骨重建的情况，同时也可反映新形成的成骨细胞的活性状态[13]。β–CTX 为成熟的Ⅰ型胶原蛋白降解的羟基端产物，占骨基质90%以上，是骨中唯一的胶原成分，测定血清中的β–CTX 含量能够有效评价骨吸收和骨细胞的活性[14]。依诺肝素可选择性结合抗凝血酶Ⅲ及其复合物，抑制凝血酶和凝血因子Ⅹa 的活性来发挥抗凝作用[15]。动物实验研究发现，与对照组相比，对骨缺损大鼠模型使用依诺肝素，不仅增加骨小梁的分离，且显著降低体内骨小梁体积、厚度、数量和OCN 水平，同时依诺肝素能显著降低OCN 蛋白表达和矿化结节的形成[16]。利伐沙班是一种新研发的口服抗凝药物，直接作用于Ⅹa 因子的活性位点，进而有效抑制机体产生凝血酶，达到抗栓目的。研究显示，口服Ⅹa 因子抑制剂3～24 个月与骨质疏松无显著相关性[17]，但也有实验研究表明利伐沙班可影响骨代谢，存在致骨质疏松的可能性[18]。体外实验表明，利伐沙班呈浓度依赖性抑制女性成骨细胞系，显著降低成骨细胞生长和能量代谢，并抑制成骨细胞标志物ALP[19]。本研究结果显示，与术前相比，两组患者的治疗后骨代谢指标在不同治疗时间发生显著性变化，提示抗凝治疗对骨代谢产生影响。两组患者治疗14d、35d 及术后3个月ALP 比较差异无统计学意义，与既往研究结论相同[20]。治疗14d、35d 和术后3 个月，观察组患者的OCN 均显著高于对照组，β–CTX 均显著低于对照组，提示老年患者关节置换手术后接受利伐沙班抗凝治疗对骨代谢指标的影响较依诺肝素更小，理论上更具临床应用价值。

本研究发现，治疗35d 和术后3 个月，观察组患者的HHS 和HSS 评分均显著高于对照组。结合既往研究，分析原因如下：关节置换术后常规使用抗凝治疗，一般均会产生隐性失血，研究表明，围手术期隐性失血量与股骨粗隆骨折患者髋关节功能呈明显负相关[21]，延伸至关节置换围手术期隐性失血与关节功能，也应得出相似结论。有学者使用依诺肝素或利伐沙班对膝关节置换术后患者进行抗凝治疗，结果显示利伐沙班可减少膝关节置换术后患者的隐性失血量，并改善膝关节功能[22]。

综上所述，老年患者髋膝关节置换术后使用低分子肝素和Ⅹa 因子抑制剂进行抗凝治疗会影响患者的骨代谢水平，但利伐沙班的影响相对较小。与低分子肝素相比，在关节置换抗凝治疗后期，利伐沙班更有利于老年关节置换术后的关节功能恢复，值得临床重点关注。