HEOS结合重组人生长激素对中重度宫腔粘连患者CTGF、PDGF、IGF–1表达的影响

徐学麟 张永妍

宁波大学医学院附属医院妇产科，浙江宁波 315000

宫腔粘连是临床上常见的因子宫内膜损伤而导致宫腔闭塞的妇科疾病，临床表现为月经减少、无月经、不孕不育等，严重威胁女性生殖健康[1]。目前临床治疗多采用宫腔镜直视下宫腔粘连分离术。既往报道称，宫腔镜操作系统（hysteroscopy endo–operative system，HEOS）冷刀技术使用3mm 微型钳，在分离宫腔粘连方面效果显著，且可最大限度保护正常子宫内膜[2]。研究显示，重组人生长激素具有增加子宫内膜厚度、预防宫腔粘连复发的作用[3]。因此，本研究使用HEOS 结合重组人生长激素治疗中重度宫腔粘连患者并探究其疗效，为临床治疗提供参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月至2022 年1 月宁波大学医学院附属医院收治的120 例中重度宫腔粘连患者，根据随机数字表法将其分为对照组和研究组，每组各60 例。纳入标准：符合《宫腔粘连临床诊疗中国专家共识》[4]中的中重度宫腔粘连诊断标准，且经宫腔镜确诊，基础激素值处于正常范围，近4 周未行疾病相关治疗。排除标准：合并心、肝、肾等脏器严重衰竭者；合并恶性肿瘤者；合并子宫内膜息肉、子宫肌瘤者；先天性子宫发育畸形者。所有患者均自愿参与本研究，患者及家属均知情同意，本研究经宁波大学医学院附属医院伦理委员会批准（批件号：180412XXL）。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法

两组患者均给予HEOS 冷刀系统治疗，选择患者月经结束3～7d 内手术，术前12h 在阴道内放置米索前列醇400μg 软化宫颈。所有手术及麻醉均在B超监视下由同一术者进行。患者膀胱截石位，外阴、宫颈、阴道消毒，宫颈扩张器扩张宫腔至9 号，膨宫压力80～120mmHg（1mmHg=0.133kPa），流速150～300ml/min。检查宫腔粘连位置，并对宫颈管和宫腔形态进行观察。扩张后的宫腔置入HEOS，操作孔置入微型剪，逐一剪除宫体部至宫底部粘连，如出现坚硬大片粘连，通过剪刀剪除粘连带，直至分离至宫底部。术后均行常规抗感染治疗。研究组患者在HEOS 治疗后皮下注射重组人生长激素[批准文号：国药准字S20063010，生产单位：安徽安科生物工程（集团）股份有限公司，规格：4.5U/1.5mg/支]4.5U，1 次/d，连续治疗14d。

1.3 指标观察

①根据美国生育学会（American Fertility Society，AFS）评分标准评定两组患者的宫腔粘连状况，评价内容包括粘连范围、粘连性质、月经类型，并依据内容进行具体量化评分，每项最高得分4 分，总分为各项得分相加之和，分值越高表明患者疾病越严重。②于患者治疗前后月经周期的黄体中期行超声检查，评价内膜容积、内膜厚度、内膜下血流。③分别于治疗前后采集患者空腹静脉血2ml，使用酶标仪测定血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、肿瘤坏死因子–α（tumor necrosis factor–α，TNF–α）、基质金属蛋白酶–9（matrix metalloproteinase–9，MMP–9）、转化生长因子–β1（transforming growth factor–β1，TGF–β1）水平以评价患者内膜损伤情况，测定结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）、血小板衍生生长因子（platelet–derived growth factor，PDGF）、胰岛素样生长因子1（insulin–like growth factor 1，IGF–1）水平以评价患者的内膜纤维化程度。④统计两组患者治疗期间的不良事件发生情况，包括阴道流血、感染、乳房胀感等。⑤治疗后通过复查宫腔镜判定疗效。痊愈：宫腔内膜表面光滑，两侧输卵管开口清晰可见，且形态正常，月经量恢复正常水平且临床症状基本改善；有效：宫腔增大，宫腔有部分粘连，月经量逐渐恢复，少于正常月经量，临床症状改善效果明显；无效：宫腔仍有粘连，且没有改善效果，无月经，甚至临床症状有所加重。总有效率=（痊愈例数＋有效例数）/总例数×100%。⑥治疗后对两组痊愈患者进行为期3 个月的随访，统计痊愈患者治疗后3 个月的复发率。

1.4 统计学方法

使用SPSS 22.0 软件对数据进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（）描述，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验；计数资料采用例数（百分率）[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的AFS 评分比较

治疗前，两组患者的AFS 评分比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的AFS 评分均显著低于本组治疗前，且研究组患者的AFS 评分显著低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后的AFS 评分比较（，分）

表2 两组患者治疗前后的AFS 评分比较（，分）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.2 两组患者治疗前后的超声指标比较

治疗前，两组患者的超声指标比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的超声指标均高于本组治疗前，且研究组患者的超声指标均显著高于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后的超声指标比较（）

表3 两组患者治疗前后的超声指标比较（）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患者治疗前后的子宫内膜修复因子表达比较

治疗前，两组患者的VEGF、MMP–9、TNF–α、TGF–β1 水平比较差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的MMP–9 水平均高于本组治疗前，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均低于本组治疗前（P<0.05）；研究组患者的MMP–9 水平显著高于对照组，VEGF、TNF–α、TGF–β1 水平均显著低于对照组（P<0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后的子宫内膜修复因子表达比较（）

表4 两组患者治疗前后的子宫内膜修复因子表达比较（）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.4 两组患者治疗前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比较

治疗前，两组患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平均低于本组治疗前，且研究组患者的上述指标均显著低于对照组（P<0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比较（，μg/L）

表5 两组患者治疗前后的CTGF、PDGF、IGF–1 水平比较（，μg/L）

注：与本组治疗前比较，*P<0.05

2.5 两组患者治疗期间的不良事件比较

研究组患者的不良事件总发生率略高于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05），见表6。

表6 两组患者治疗期间的不良事件比较[n（%）]

2.6 两组患者的总有效率比较

研究组患者的总有效率显著高于对照组（P<0.05），见表7。

表7 两组患者的总有效率比较[n（%）]

2.7 两组痊愈患者治疗后3 个月的复发率比较

研究组痊愈患者治疗后3 个月的复发率显著低于对照组（P<0.05），见表8。

表8 两组痊愈患者治疗后3 个月的复发率比较[n（%）]

3 讨论

宫腔内手术和子宫内膜病变均可损伤子宫内膜，从而形成子宫内膜粘连，子宫内膜的粘连范围与粘连程度均可影响子宫内膜的容受性，影响生殖健康[5]。

目前，宫腔粘连的治疗多以手术为主，包括机械分离和电切分离，其中电切分离方案在分离过程中产生的热效应不可避免地对子宫内膜造成损伤，从而影响患者的生育功能[6]。而机械分离方案通过传统的宫腔镜仅能置入约1mm 的软性微型钳，其操作性和力量传导性较差，手术时间较长，无法单纯使用此方案分离宫腔粘连[7]。HEOS 属新型操作系统，其将传统的直镜视野系统转变为平行视野系统，在一定程度上扩大器械操作空间，方便医生灵活操作器械，与常规宫腔镜相比，HEOS 可避免子宫内膜的热损伤[8]。HEOS 冷刀系统可置入3mm 的硬性手术剪，在剪切粘连部分时避免电切手术产生的热效应对子宫内膜造成损伤，且HEOS 冷刀系统在术中的操作性、力量传导性均较好，可缩短手术时间，所使用的器械为冷切器械、双极电钩，可在一定程度上降低子宫穿孔发生风险[9]。研究指出，重组人生长激素可提高子宫内膜血液循环及增加雌孕激素受体敏感性，可促进内皮细胞有丝分裂和颗粒细胞分泌雌孕激素促进内膜增长[10,11]。何琪等[12]研究发现，加用重组人生长激素治疗的患者宫腔粘连复发率处于较低水平。本研究为最大限度促进患者疾病恢复，预防复发，使用HEOS 结合重组人生长激素治疗，结果显示，使用二者联合的患者各项指标改善更显著，且复发率较低，与上述研究结果相似。

研究显示，在宫腔粘连过程中内膜修复相关指标水平异常，在内膜损伤过程中TNF–α、TGF–β1、VEGF 等合成分泌增加与组织损伤和修复有关，且促进内膜纤维化[13-15]。MMP–9 在宫腔粘连过程中表达降低，其降低可抑制纤维蛋白合成，促使胞外基质沉积，进而导致内膜纤维化[16]。本研究结果显示，治疗后两组患者的VEGF、TNF–α、TGF–β1水平降低，而MMP–9 水平升高，且研究组患者的上述指标改善更为明显，说明HEOS 结合重组人生长激素修复宫腔粘连所致的内膜损伤效果更为理想。

另有报道称，子宫内膜基底层损伤后，内膜功能层对增生的修复能力明显减弱，而纤维细胞活性提高，此时纤维增生，最终形成宫腔粘连，在此过程中CTGF、PDGF、IGF–1 发挥着重要的作用[17,18]。CTGF、PDGF 均对成纤维细胞的增生具有促进作用，可促使胶原沉积而加重粘连程度[19,20]。IGF–1 对胶原纤维的合成和分泌具有促进作用，与CTGF、PDGF作用相似，可增加成纤维细胞活性，但IGF–1 除上述作用外还可抑制MMP–9 水平升高，加重内膜纤维化[21]。本研究结果发现，上述指标在治疗后水平均降低，且研究组更为明显，提示HEOS 结合重组人生长激素对内膜纤维化的抑制作用较单纯行HEOS治疗效果更优。

综上所述，HEOS 结合重组人生长激素可降低中重度宫腔粘连患者的CTGF、PDGF、IGF–1 水平，抑制内膜纤维化，降低治疗后复发率，效果理想。