紫杉醇涂层球囊的应用现状和不足以及新一代药物涂层球囊的研究进展

李占鲁 黄翯

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是人群高发性疾病。目前冠心病的标准介入治疗术式为药物洗脱支架（drug-eluting stent，DES）置入术，新一代DES与裸金属支架（bare metal stent，BMS）和第一代DES相比，已显示出卓越的安全性和有效性［1-2］。但由于DES延迟内皮化等原因，即使在新一代DES时代，冠状动脉支架置入术后的支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）以及晚期血栓形成仍是临床常见的问题［3-5］。因此，在过去的十年中，“leave nothing behind”的概念在冠状动脉介入治疗领域迅速发展，为在临床中广泛使用生物可吸收支架和药物涂层球囊（drug-coated balloons，DCB）提供了空间。尤其是DCB，单次释放药物即可实现快速吸收及长期抑制增殖的效果，同时无异物置入，保留了后续治疗的机会，无聚合物基质、无金属异物残留，保留血管原有的解剖结构，减少内膜炎症反应，具有药物浓度高、药物覆盖均匀、避免血管内皮化延迟、双联抗血小板时间短等优势，在临床得到广泛应用，而其适应证也越来越广泛。

1 DCB的应用

ISR是支架置入后的常见问题，且ISR和患者临床预后直接相关［4］。ISR是DCB的主要适应证。2018年欧洲指南同等级别推荐置入另一个DES或使用DCB作为ISR的治疗策略（Ⅰ类，A级）［6-7］，DCB在ISR病变中的应用证据充足，效果肯定。

对于原位小血管病变，2 0 18 年欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）发表的BASKETSMALL 2研究［8］结果表明，12个月DCB和DES两组主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生率（7.5%比7.3%，P=0.918）的差异无统计学意义，证明了DCB在原位小血管病变中应用的有效性和安全性。

分叉病变一直是冠心病行经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的一个挑战。DCB的应用为分叉病变的处理提供了更多的可能和选择。一系列的研究证实了DCB在分叉病变应用中的安全性和有效性，展示了很好的应用前景［9-14］。DCB在慢性完全闭塞（chronic total occlusion，CTO）病变中的应用也有循证依据支持。PEPCAD-CTO研究［15］、Köln等［16］的研究已经证实DCB在CTO病变中应用的可靠性。

越来越多的研究也证实了原位大血管病变应用DCB的可靠性。Valentines Ⅱ研究［17］显示原位大血管病变使用DCB治疗后MACE发生率为8.7%，靶血管血运重建率为6.9%，无血栓事件发生。DCB在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）患者中的应用同样也取得了良好的效果。PAPPA研究［18］、DCB-AMI研究［19］以及Fang等［20］的研究证实了DCB在急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中的获益令人满意。在现实世界中DCB的应用效果也同样令人满意。李占鲁等［21］、Cortese等［22］的研究同样证实了DCB在各种病变中良好的临床应用效果。鉴于以上，2020年DCB国际专家共识［23］进一步扩大了DCB的适应证，除了ISR、原位小血管病变、分叉病变，还包括原位大血管病变及ACS等，因此，DCB的应用前景越来越广阔。

2 紫杉醇涂层球囊的不足

因为紫杉醇为亲脂性药物，可以快速穿过细胞膜，并与微管不可逆结合，具有持续抑制细胞分裂的作用［24-26］，因此2016年以前临床所有使用的DCB涂层药物皆是紫杉醇；而西罗莫司或佐他莫司等更具抗狭窄疗效的药物却无此特点，不仅很难快速穿过血管壁，还不能发挥局部阻滞治疗后产生的持续抑制狭窄的作用［27-31］。

但紫杉醇涂层球囊并非完美，自身存在一些不足：（1）由于紫杉醇涂层易脱落，一方面对输送时间有限制，另一方面输送途中的未确定损失会影响治疗剂量的准确性；（2）含药涂层剥落，当此微粒达到冠状动脉远段毛细血管床时，易形成微栓子；（3）与其他抗增殖药物相比，紫杉醇的疗效差，且有较高的血栓形成风险，同时其治疗窗窄，安全性差［32-34］。RIBS Ⅳ研究［35］提示药物洗脱球囊（drug-eluting balloons，DEB）和依维莫司洗脱支架（everolimus-eluting stents，EES）相比，治疗药物洗脱ISR病变时体现了较差的治疗效果：将来自西班牙23所大学医院的309例ISR患者，随机分到DEB组（154例）和EES组（155例），复查造影中位随访247 d，两组主要终点阶段内最小管腔直径［（1.80±0.6）mm比（2.03±0.7）mm，P＜0.01］，无MACE生存率（82%比90%，P＜0.05）比较，差异均有统计学意义。因此，虽然紫杉醇涂层球囊开创了很好的应用前景，但紫杉醇或许并非理想的涂层药物。

3 新一代DCB的研究进展

正因为药物涂层存在着很好的应用前景，同时又因为紫杉醇并非完美的涂层药物，所以新的研究和探索不断展开，主要是两个方面的进展：（1）预防涂层药物脱落技术的改进；（2）新的技术使新的涂层药物的使用成为可能。

3.1 预防涂层药物脱落技术的改进

DCB药物脱落容易导致两个问题：（1）对球囊输送时间必然产生要求和限制，而DCB的通过性较差，遇到扭曲、钙化等复杂病变时，球囊难以到达靶病变部位，导致球囊废用；（2）药物脱落导致球囊到达靶病变部位剂量的不准确性和治疗效果的不确定性，而且增加远端微栓子形成风险。因此，新一代紫杉醇涂层球囊正在尝试改进涂层技术，以解决药物脱落的问题，现在常见的改进技术有药物涂层超声直喷工艺（Swide，上海申淇医疗科技股份有限公司）、SAFEPAX专利涂层技术（Restore，凯德诺/远大医药）等。

技术的改进也确实带来了临床获益。Zhu等［36］的研究显示，220例ISR患者被随机1∶1分到Swide DCB组（110例）和SeQuent®Please DCB组（110例），9个月靶病变节段内晚期管腔丢失［（0.29±0.43）mm比（0.30±0.46）mm，P=0.8822］、靶病变节段内界定再狭窄率（17.78%比16.09%，P=0.3157）、12个月靶病变失败率（10%比14.2%，P=0.4059）比较，差异均无统计学意义。Chen等［37］进行的多中心随机对照研究显示，240例ISR患者被随机1∶1分到Restore DCB组（120例）和SeQuent®Please DCB组（120例），6个月后，两组节段内晚期管腔丢失差异无统计学意义［（0.21±0.54）mm比（0.17±0.55）mm，P＞0.05］ ，两组之间长达12个月的临床事件差异也无统计学意义。虽然新的药物涂层技术未见明显改善预后，但不再限制球囊输送时间，减少了药物脱落导致远端毛细血管床微栓子形成的风险，大大方便了临床应用。

3.2 新技术使新涂层药物的使用成为可能

抗增殖效果更佳、安全性更高的药物（如西罗莫司等），由于不能很快通过细胞膜且不能达到有效的滞留时间，早期未被应用于DCB，但随着技术的改进，新涂层药物的使用成为可能。临床正在进行使用和研究的新涂层技术主要有两种：（1）以丁基化羟基甲苯（butylated hydroxytoluene，BHT）为赋形剂的结晶西罗莫司涂层技术（SeQuent Neo西罗莫司涂层球囊，B.Braun Melsungen，德国柏林）；（2）使用亲脂性包囊包裹西罗莫司药物并在微包囊上使用激光打孔，使其可以迅速通过细胞膜并可达到药物持续作用效果的技术（Virtue SCB，Caliber Therapeutics，New Hope，宾夕法尼亚州；Magic Touch®西罗莫司涂层球囊，Envision Scientific PVT，印度），并且这些技术的效果都在临床研究中得到一定程度的验证。

德国贝朗公司的SeQuent Neo SCB，是以BHT为赋形剂的结晶西罗莫司涂层技术，表面以4 μg/mm2涂层西罗莫司药物，研究显示1个月后血管药物最高浓度可达最初浓度的50%［38］。Ali等［39］进行的一项多中心随机对照研究中，将50例DES ISR患者随机分入SeQuent Neo SCB组（SeQuent SCB，4 μg/mm2）和PCB组（SeQuent Please Neo，3 μg/mm2），6个月后主要终点节段内晚期管腔丢失PCB组和SCB组分别为（0.21±0.54）mm和（0.17±0.55）mm（P＞0.05），次要终点两组之间长达12个月的临床事件差异也无统计学意义。

除了以BHT为赋形剂的结晶西罗莫司涂层技术以外，使用亲脂性包囊包裹西罗莫司并在微包囊上使用激光打孔技术是临床第二种改进方法。采用此技术的主要是Virtue SCB（Caliber Therapeutics，New Hope，宾夕法尼亚州）和Magic Touch®SCB（Envision Scientific PVT，印度）。

Virtue SCB的研究数据见Verheye等［40］的研究。这是一项前瞻性、单臂、可行性研究，对来自欧洲9家医疗中心的50例ISR患者使用Virtue SCB治疗，手术成功率为100%，主要安全终点术后30 d靶病变失败率（target lesion failure，TLF）为0，次要终点6个月包括再狭窄率为19.1%，直径狭窄率为（30.3±19.9）%，MACE发生率为10.2%。

Magic Touch®SCB的研究数据较多，但多数研究仅限于注册研究。El-Mokdad等［41］的注册研究提示，2012年7月到2015年9月，408例患者共使用484枚SCB，治疗435处病变（183例ISR，185例原位小血管病变和40例原位大血管病变），平均球囊长度和直径分别为（22.3±7.1）mm和（2.7±0.40）mm。随访24个月，总体MACE发生率为4.2%（17例），其中3例（0.7%）心原性死亡，13例（3.2%）靶病变再次血运重建（target lesion revascularizition，TLR）和1例（0.2%）心肌梗死（myocardial infarction，MI）。Cortese等［42］的前瞻性注册研究同样提示，42家欧亚医疗中心的642例（ACS 45%，原位病变55%）接受Magic Touch®SCB治疗的患者，12个月TLR 2.5%，MI 2.3%，总死率1%，MACE发生率5.8%，显示了较好的临床安全性和有效性。

Magic Touch®SCB在真实世界研究中的应用也有较好的结果，Basavarajaiah等［43］回顾分析了288例（ACS 54%，原位病变62%）接受Magic Touch®SCB治疗的患者，SCB的平均直径和长度分别为（2.64±0.56）mm和（24±8.9）mm。在363 d的中位随访期间，TLR 12%，MACE发生率10%，同样显示SCB较好的临床疗效。

4 总结

DCB的出现为我们开启了一种新的介入治疗方法，显示了很好的应用前景，紫杉醇涂层球囊虽然是现在DCB的主要应用产品，但由于紫杉醇本身的一些不足，临床开始积极探索新的技术来弥补其缺陷，新的涂层工艺使紫杉醇涂层更稳定，不易导致药物脱落，临床使用也不再受到输送时间等的限制，大大方便了临床应用。同时，新的技术使新的抗增殖药物的使用成为可能，已有的研究结果多是关于西罗莫司涂层药物的，根据现有研究结果来看，西罗莫司涂层球囊初步显现出较好的临床应用效果，在ISR、原位病变甚至ACS的应用上都有了一定的证据支持，但其疗效也只是不劣于紫杉醇涂层球囊，而且现在的研究大多受限于样本量少，非随机对照试验较多，缺乏足够说服力的大型前瞻性对照研究支持。因此，贝朗公司正在进行SeQuent Neo SCB在ISR内应用的前瞻性随机对照研究，Magic Touch®SCB在原位小血管病变中应用的研究也在进行中，让我们期待研究结果的公布。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突