成人继发性噬血细胞综合征临床特征及误诊分析

刘真真，杨 洁，袁 军，王瑞仓，李 杰，杨 洁，郝洪岭

噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是一种严重又凶险的全身性炎症综合征，在各年龄段的人群中均可发病[1-2]。由染色体基因缺陷所致的原发性HLH多见于儿童，与肿瘤、感染或风湿免疫性疾病相关的继发性HLH多见于成人[3-4]。继发性HLH在1979年被首次描述[5]。在临床上，成人继发性HLH的表现不典型且呈多样性，还易与其他疾病的表现相重叠，容易出现误诊误治[6]。本研究回顾性分析2019年1月—2021年1月河北省人民医院血液科收治的共11例成人继发性HLH的临床资料，其中6例被误诊，误诊率为54.5%。通过分析被误诊成人继发性HLH患者的临床特征及误诊原因，以降低临床医师对该病的误诊率。

1 临床资料

1.1一般资料 本组6例，其中男1例，女5例；年龄47～78岁。病程2 d～2个月；住院时间5～17 d。6例均表现为潜在病因，与白血病和淋巴瘤相关4例，与系统性红斑狼疮合并EB病毒感染相关1例，与布鲁菌病相关1例。

1.2症状与体征 6例均有发热和乏力，且体温38.5～39.6 ℃、持续>7 d；有出血表现3例(消化道出血1例，皮肤黏膜出血2例)，出现心悸、气短4例，咽痛、咳嗽、关节肌肉酸痛2例，脾增大4例，淋巴结增大2例。

1.3辅助检查 ①血常规：6例均表现为血细胞减少，其中三系减少4例，两系减少2例；中性粒细胞(0.19～2.62)×109/L，血红蛋白40～84 g/L，血小板(1～200)×109/L；6例均为正细胞正色素性贫血。②凝血功能：纤维蛋白原降低5例，0.53～4.29 g/L；纤维蛋白原升高1例，D二聚体升高3例，活化部分凝血活酶时间延长2例，凝血酶时间升高1例。③生化检查：乳酸脱氢酶升高4例，铁蛋白水平升高6例，799～3070 ng/ml；三酰甘油升高5例，1.26～6.02 mmol/L；存在肝功能异常(丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶任一指标持续升高)4例；低钠血症6例，低钙血症4例，低镁血症3例。④炎症指标：红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原均升高5例，未查1例；白细胞介素-10升高2例，未查4例；白细胞介素-6升高1例，正常1例，未查4例；NK细胞活性降低4例，4.32%～16.02%，未查2例；sCD25升高4例，9952～99 180 pg/ml，未查2例。⑤骨髓象和骨髓病理学检查：6例骨髓象均可见噬血细胞，其中吞噬红细胞4例，吞噬红细胞和血小板1例，吞噬红细胞、血小板和中性粒细胞1例；6例骨髓病理均提示骨髓增生活跃，异形淋巴细胞增多3例，单核、巨噬细胞增多1例，幼稚细胞增多1例，浆细胞增多1例。⑥影像学检查： CT提示肺部感染3例，超声提示脾增大4例，泌尿系统超声提示泌尿系统感染1例。

1.4误诊情况 6例早期有发热、乏力表现，5例炎症指标升高，2例有咽痛、咳嗽、关节肌肉酸痛症状，均就诊于当地县医院，误诊为肺部感染3例，上呼吸道感染2例，膀胱炎1例。本组误诊时间4 d～1个月。

1.5确诊及治疗 6例均因当地县医院治疗效果欠佳，转诊至我院。1例完善骨髓穿刺检查后见29%分类不明幼稚细胞，结合流式细胞学和骨髓病理免疫组织化学检查，确诊侵袭性NK细胞白血病继发HLH。3例完善淋巴结活组织病理检查及骨髓穿刺，结合流式细胞学和淋巴结病理免疫组织化学检查，确诊NK细胞淋巴瘤继发HLH、NK/T细胞淋巴瘤继发HLH、T细胞淋巴瘤继发HLH各1例。1例完善狼疮细胞学检查发现狼疮细胞，通过各系统评分，确诊系统性红斑狼疮，同时发现有EB病毒感染，确诊EB病毒诱发狼疮活动后继发HLH。1例完善布鲁菌病血清凝集试验阳性，骨髓穿刺培养出布鲁杆菌，确诊布鲁菌病继发HLH。患者确诊后，1例继发于侵袭性NK细胞白血病者及2例继发于淋巴瘤者，均因高龄和一般状况较差，未针对白血病和淋巴瘤进行化疗，仅应用糖皮质激素联合依托泊苷治疗；1例继发于系统性红斑狼疮合并EB病毒感染者应用环孢素、糖皮质激素联合依托泊苷治疗；另外1例继发于淋巴瘤患者及1例继发于布鲁菌病者均未在本院治疗。

1.6预后 2例确诊后未选择在本院治疗，4例治疗效果欠佳，其中3例转至中国科学院血液病医院治疗，1例死亡，死因为弥散性血管内凝血。5例电话随访6个月，其中2例正在积极治疗原发病，病情相对稳定；3例死亡，主要原因为多器官衰竭和弥散性血管内凝血。

2 讨论

2.1临床特点 HLH可出现持续发热、脾增大、淋巴结或肝增大、全血细胞减少、肝功能不全、凝血功能障碍、神经功能障碍、皮肤病学表现等一系列临床特点[7]。成人的临床症状与儿童稍有不同，如95%的儿童患者发生肝增大，但只有18%～67%的成人患者发生肝增大[8]；神经功能障碍(如脑炎、癫痫或昏迷)也较多发生于儿童[7]。发热和血细胞减少多由致炎细胞因子释放过多和噬血细胞所致，血细胞减少通常为两系或三系异常[6]。肝功能不全多表现为肝细胞溶解后肝酶的升高。造成凝血功能障碍的因素较多，如血小板减少、肝损伤、凝血因子的合成功能受损以及弥散性血管内凝血[9]，临床上可出现消化道出血、鼻出血等。皮肤病学表现也可以是多种多样，血小板减少可能导致紫癜、瘀点或瘀斑，广泛的全身性炎症可能出现红斑性斑丘疹或广泛性红皮病。NK细胞活性降低表明存在潜在的免疫缺陷[10]。

2.2诊断与治疗 目前，国际较认可的诊断标准是HLH-2004标准[11-12]，但HLH-2004最初是根据儿童制定的标准，在成年HLH患者中缺乏前瞻性验证。因此，FARDET等[13]根据一项≥18岁HLH患者的回顾性研究，采用计算HScore中九项标准的总分，以评估成人HLH的可能性，该研究评估了HScore九项标准与HLH的相关性，并使用回归分析计算每个标准的分数，从而得出HScore临界值为168。HScore的敏感度为100%，特异度为94.1%，因此与HLH-2004标准相比，诊断准确性略高[14]。继发性HLH患者的病死率为50%～75%[9,15]，因此HLH明确诊断后应尽早干预。HLH最重要的治疗目标是控制免疫反应，目前国内外缺少成人HLH一线治疗的前瞻性研究，HLH-94和HLH-2004都是基于儿童HLH的研究，因此成人HLH采用HLH-2004的治疗方案时，最常用大剂量的糖皮质激素和依托泊苷治疗方案[12]。但成人继发性HLH还有一个重要的目标是治疗原发病，这就使得治疗过程更加艰难，越来越多的患者出现治疗反应缓慢或缓解后复发[16]。这时，成人继发性HLH的挽救性治疗变得尤为重要。有研究表明，多柔比星脂质体、依托泊苷和甲泼尼龙(DEP方案)联合用药对难治性成人HLH有27.0%的完全缓解率和49.2%的部分缓解率。加用培门冬酶或天冬酰胺酶的改良DEP方案治疗难治性EB病毒相关HLH的总有效率为85.7%[17-18]。芦可替尼对HLH小鼠模型具有较好疗效，特别是对改善血细胞减少和肝损伤、降低血清炎性因子水平和减轻中枢神经系统受累[19-20]。研究发现，抗γ干扰素单克隆抗体Emapalumab是一种能有效治疗继发性HLH的靶向药物[21]。对于难治性和复发性成人HLH，相关指南推荐应尽早行异基因造血干细胞移植[2]。

2.3误诊原因分析 ①临床少见且临床表现不典型：HLH的发病率低，经常继发于感染、肿瘤、风湿免疫性疾病，多数患者早期临床表现不典型、不特异，部分初诊医师对其缺乏认识和警惕，往往在找到临床常见病和多发病的证据后，未深入思考是否有潜在病因，如恶性肿瘤、结缔组织病等的可能，从而导致误诊[22]。本组6例初次就诊时均有发热、乏力表现，其中1例在当地县医院完善胸部CT检查后提示肺部炎症，实验室检查提示血细胞减少、铁蛋白高、凝血功能紊乱，初诊医师警惕性差，在找到肺部感染证据后未深入探究原发病，仅给予缓解症状治疗，在治疗无效甚至病情加重时才意识到潜在病因的存在。②诊断经验不足且思维局限：本组3例行胸部CT检查后提示肺部炎症，1例行泌尿系统超声检查后提示泌尿系统感染，此4例均有血细胞减少，炎症指标较高，初诊医师经验不足，对HLH早期临床表现了解较少，诊断先入为主，且患者临床表现符合影像学检查，同时符合常见病、多发病证据，给予草率地诊断及治疗，造成误诊，并延误原发病的治疗。③未进行全面综合辅助检查：部分接诊医师过分依赖经验性用药，仅通过患者临床表现及体征对疾病做出诊断，未行全面综合的辅助检查，从而导致误诊。本组有5例在当地县医院未完善骨髓穿刺及病原学检查就给予经验性抗感染治疗，治疗无效后就诊于上级医院。④病史采集不详细：部分接诊医师病史询问不详细，仅通过患者自诉的不适症状对疾病进行诊断，未详细询问与原发病相关的职业接触史，容易漏掉重要线索。本组1例原发病为布鲁菌病，患者有牛羊动物饲养史，初诊医师忽略特殊人群的接触史，从而导致误诊。⑤患者认知不足：患者自我保健意识匮乏，缺乏医学专业知识，容易轻视疾病的严重性。本组2例均因自服药物治疗后症状稍有好转，未予重视，病情进一步加重后，自服药物无效才到医院就诊，一定程度上延误了治疗的时机。

2.4防范误诊措施 ①接诊医师应拓宽诊断思维，加强对HLH相关知识的了解和学习，总结临床经验，仔细了解该病与其他疾病的鉴别诊断，提高对该病的警惕性，及早找到该病早期表现的线索。②在临床上，遇到不明原因的发热、血细胞减少、铁蛋白升高、凝血功能异常、肝损伤等表现的患者，应尽可能全面地进行骨髓穿刺、病原学检查等，结合检查结果进行诊断；同时，初诊医师应叮嘱患者在治疗效果差时应及时复查，以免错过最佳治疗时机。③临床医师在接诊患者时应具有独立思考和判断能力，详细地询问患者病史，尤其不要遗漏职业接触史，并全面仔细进行体格检查，在部分检查提示异常时，多思考是否有潜在的病因，提高该病的确诊率。

综上所述，成人继发性HLH早期缺乏特异性临床表现，常继发于感染、肿瘤、风湿免疫性疾病，极易误诊。该病的特点是进展迅速，病情凶险，病死率高。在临床上，唯有加强对其早期临床表现的认识，提高对相关检查结果的敏感性，才能减少误诊误治，遏制病情的进展。