自身免疫性胃炎40例误诊分析

杨 洋，付新新，罗晓旭，郝英霞

自身免疫性胃炎(autoimmune gastritis, AIG)即A型萎缩性胃炎，是一种CD4+ T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病，起病隐匿，临床表现多样，涉及消化、血液、神经等多个系统，可伴发其他自身免疫性疾病，并继发胃增生性息肉、胃神经内分泌肿瘤、胃腺癌等疾病，容易被临床误诊。回顾性分析我院2018年1月—2021年5月收治的共65例AIG，其中40例被误诊为各类贫血，误诊率为61.5%。本文通过分析被误诊AIG患者的误诊原因，总结防范措施，以提高临床医师对本病的认识。

1 临床资料

1.1一般资料 本组40例中男19例，女21例；年龄19～78(58.9±12.17)岁。病程1周～40年。1.2临床表现 40例均以贫血或全血细胞减少首次就诊于我院血液科，其中14例入院诊断巨幼细胞性贫血，7例诊断贫血待查，12例诊断全血细胞减少，6例诊断缺铁性贫血，1例诊断溶血性贫血。全部患者均有贫血，血红蛋白30～116 g/L，按贫血严重度分为重度贫血17例，中度贫血22例，轻度贫血1例。入院检查血常规示全血细胞减少22例；单纯贫血10例，其中大细胞性贫血3例，正常细胞性贫血1例，小细胞性贫血6例；两系血细胞减少8例，其中白细胞及红细胞减少4例，红细胞及血小板减少4例。本组白细胞(1.34～7.19)×109/L，血小板(27～500)×109/L。全部患者行骨髓穿刺术，骨髓象符合巨幼细胞性贫血33例(其中2例同时存在溶血性贫血表现)，缺铁性贫血7例。26例存在消化道症状，以食欲不振、腹部不适为主。3例有明显的神经症状，1例确诊脊髓亚急性联合变性，2例肌电图确诊周围神经病变。实验室检查总胆红素及间接胆红素升高26例(总胆红素20.7～88.3 μmol/L，间接胆红素17.4～64.3 μmol/L)；乳酸脱氢酶及α-羟丁酸脱氢酶升高29例(乳酸脱氢酶267～7786 U/L，α-羟丁酸脱氢酶184～3638 U/L)，单纯乳酸脱氢酶升高1例(935.27 U/L)，单纯α-羟丁酸脱氢酶1例(211 U/L)；叶酸水平下降2例(4.7 ng/ml、5.20 ng/ml)，维生素B12水平下降25例(12.5～171.0 pg/ml)。甲状腺功能检查异常23例，确诊甲状腺功能减退症5例。伴有其他自身免疫性疾病4例(干燥综合征3例、类风湿性关节炎1例)，并发贲门增生性息肉、胃底腺瘤性息肉、胃体神经内分泌肿瘤各1例。

1.3误诊或延迟诊断情况 以患者出现首次症状到本次确诊时间计算，本组误诊或延迟诊断时间为1周～40年，其中>10年5例，5～10年6例，1～5年3例，≤1年26例，均反复因贫血住院，对症治疗后好转，未系统排查贫血原因。所有患者本次住院期间行胃镜检查，仅11例诊断慢性萎缩性胃炎，其中胃镜-病理符合7例；其余29例均诊断慢性非萎缩性胃炎。4例未行壁细胞抗体(PCA)、内因子抗体(IFA)检测，4例检测结果为阴性，其余32例PCA及IFA阳性。

1.4确诊及治疗

1.4.1确诊方法：目前AIG尚无诊断“金标准”，以下几点有助于诊断：①胃镜检查示胃底、胃体部黏膜萎缩，而胃窦基本正常；②血清PCA和(或)IFA阳性；③合并巨幼细胞性贫血或缺铁性贫血；④血清维生素B12下降或缺乏；⑤胃蛋白酶原Ⅰ水平下降，胃泌素水平升高；⑥高胆红素血症，以间接胆红素升高为主；⑦乳酸脱氢酶和(或)α-羟丁酸脱氢酶水平升高。本组所有患者因胃镜结果或自身抗体异常，请消化科会诊，再次回顾胃镜检查证实均存在萎缩性胃炎，结合PCA、IFA阳性，部分患者存在间接胆红素升高、维生素B12下降、乳酸脱氢酶升高，综合诊断为AIG。

1.4.2治疗方法：患者均给予补充维生素B12、叶酸治疗，6例住院期间输血治疗。住院时间6～15 d，出院时所有患者均有不同程度贫血好转，胆红素、乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶水平均明显下降。

2 讨论

2.1疾病概述 AIG由自身免疫反应介导，主要累及胃底、胃体部，靶点是胃底腺壁细胞上的H+-K+-ATP酶，造成壁细胞破坏，其结果是胃酸的分泌减少和内因子的缺乏，而引起缺铁性贫血或巨幼细胞性贫血，胃黏膜的萎缩可继发胃增生性息肉、胃神经内分泌肿瘤、胃腺癌，还常伴有其他自身免疫性疾病，如自身免疫性甲状腺疾病、1型糖尿病、白癜风、结缔组织病等[1]。

2.2临床特点 ①AIG患者消化道症状无特异性，多是低胃酸相关的症状如胃排空障碍、小肠细菌过度生长甚至肠道艰难梭菌感染，几乎无消化道溃疡发生。CARABOTTI等[2]研究发现，56.7%的AIG患者存在胃肠道症状，早饱和餐后饱胀不适是最常见的症状，临床上容易被误诊为功能性消化不良。②患者多因血液系统异常就诊，表现为各种类型贫血或全血细胞减少；缺铁性贫血是因为胃酸分泌减少，影响食物中铁的转化和释放，同时胃内pH升高，食物中的维生素C被破坏，导致铁的吸收障碍；巨幼细胞性贫血是因为内因子缺乏、维生素B12吸收障碍，导致骨髓和外周血细胞“巨幼变”；叶酸、维生素B12是DNA合成过程中的重要辅酶，缺乏时三系各阶段细胞均可出现“巨幼变”，最终导致外周血全血细胞减少。③神经系统症状多样，中枢及外周神经系统均可受累，表现为感觉和运动神经功能受损、肢体麻木、深感觉异常、共济失调、痉挛性瘫痪及认知功能障碍。

2.3诊断与鉴别诊断

2.3.1诊断：AIG的确诊需结合胃镜、病理、血清学检查综合分析。AIG胃镜特点为胃底、胃体部萎缩，而胃窦部黏膜正常。AIG病理学特点是局限胃体和胃底的胃黏膜萎缩，可伴有不同程度的肠上皮化生、假幽门腺化生、肠嗜铬样细胞增生[3]。血清学检查包括三类：①胃黏膜萎缩的“血清学检测”[4]：血清胃蛋白酶原包括胃蛋白酶原Ⅰ和Ⅱ，胃蛋白酶原Ⅰ主要是胃底腺分泌，而胃蛋白酶原Ⅱ除胃底腺分泌外，贲门腺、胃窦幽门腺、十二指肠的Brunner腺均可分泌，胃泌素-17主要是胃窦G细胞分泌，故胃蛋白酶原Ⅰ水平和胃蛋白酶原Ⅰ/Ⅱ比值下降，胃泌素-17水平升高，提示胃体黏膜萎缩；单独胃泌素-17水平下降，提示胃窦黏膜萎缩。一项meta分析显示，胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素-17联合幽门螺杆菌抗体诊断萎缩性胃炎的敏感度74.7%、特异度95.6%[5]；②自身抗体检测：PCA、IFA是AIG的血清标志物；PCA敏感度高(85.0%～90.0%)、特异度低(50.0%)，IFA敏感度(60.0%)低于PCA，特异度(98.6%)优于PCA[6]。值得提醒临床医师的是，如果仅是自身抗体阳性，并不足以诊断本病。研究显示，2.5%～9.0%的健康人群可出现PCA阳性，其他自身免疫性疾病也可出现PCA阳性，如自身免疫性甲状腺疾病(20%～30%)、1型糖尿病(13%～20%)、白癜风(15%)[7]。③常规生化检查：乳酸脱氢酶、α-羟丁酸脱氢酶、间接胆红素水平升高，是由于巨幼细胞性贫血时未发育成熟的红细胞在骨髓内破坏，原位溶血所致。

2.3.2鉴别诊断：AIG与B型萎缩性胃炎作为不同亚型，在病变受累部位、炎细胞类型、浸润深度、有无肠嗜铬样细胞增生、壁细胞假性肥大等方面均存在明显异常。B型萎缩性胃炎多是幽门螺杆菌感染所致，幽门螺杆菌多定植在胃窦部，故炎症以胃窦部为主，表现为中性粒细胞浸润，以黏膜浅层及小凹上皮为主，肠嗜铬样细胞增生及壁细胞假性肥大情况少见。黏膜萎缩、肠上皮化生也以胃窦部为主，随疾病进展病变可累及胃体小弯，最终全胃萎缩，特征性血清抗体为幽门螺杆菌抗体。AIG为局限胃底、胃体部萎缩，胃窦部基本正常，炎性细胞以淋巴细胞、浆细胞为主，浸润深度位于固有层深部，肠嗜铬样细胞增生及壁细胞假性肥大情况常见，特征性血清抗体为PCA和IFA。

2.4误诊原因分析

2.4.1医师对本病临床表现认识不足：AIG本属消化系统疾病，但消化道症状多为非特异性消化不良，且症状轻微易被忽略，患者多因反复贫血或神经精神症状就诊于血液科和神经内科。AIG早期阶段主要表现为缺铁性贫血，随着内因子缺乏、体内维生素B12耗竭，则表现为巨幼细胞性贫血。以色列的一项研究显示，缺铁性贫血患者平均年龄低于巨幼细胞性贫血20岁，两类贫血年龄分布有明显差异[8]。且AIG的缺铁性贫血可表现为铁剂难治性缺铁性贫血。HERSHKO和CAMASCHELLA[9]研究结果显示，对原因不明或难治性缺铁性贫血患者应筛查有无乳糜泻、AIG、幽门螺杆菌感染等，其中AIG病因占比20%～27%。本组所有患者均存在贫血，5年以上者11例。接诊医师没有认识到维生素B12缺乏、铁吸收减少是胃黏膜萎缩所致，没有进一步思考贫血背后原因，致使疾病迁延，难以确诊。本组中1例确诊脊髓亚急性联合变性，2例确诊周围神经病变。医师受学科思维的限制，没有进行一元论解释，孤立看待各系统异常。

2.4.2胃镜医师对本病的胃镜表现了解不够：胃镜结合病理学检查是确诊本病的关键。本组均进行胃镜检查，所有患者均未明确诊断为A型萎缩性胃炎或AIG，仅有11例胃镜诊断慢性萎缩性胃炎。有10例胃镜诊断非萎缩性胃炎，但因存在黏膜炎症表现，进行胃体活组织病理检查，病理最终诊断：胃固有腺体减少或腺体肠上皮化生，符合萎缩性胃炎。本组胃镜结果回顾判读均存在典型的“逆萎缩”特点，说明部分胃镜医师误诊原因是对本病特征性胃镜表现缺乏了解。既往认为本病好发于北欧国家，而我国幽门螺杆菌感染率高，多是B型萎缩性胃炎，长期忽视本病的存在。NOTSU等[10]对6739例无症状健康体检人群进行胃镜联合血清自身抗体检测，其中33例确诊AIG，患病率为0.49%。国内ZHANG等[11]对7年间97 341例行胃镜检查者进行回顾性分析，最终诊断AIG 320例，年检出率为0.9%。提示该病在我国患病率并不低，消化胃镜医师应提高对本病的认识。AIG的胃黏膜萎缩是渐进的过程，当疾病早期(灶性萎缩)胃镜表现可能与正常胃黏膜无区别，这也值得提醒临床医师注意。

2.4.3组织病理学表现复杂多样：本病的组织病理学改变分为早期、旺炽期、末期3个阶段，不同阶段特征不一[12]。早期阶段主要表现为弥漫性、固有层深部的炎性细胞浸润，以CD4+ T淋巴细胞为主，还有浆细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞。胃底腺黏膜可见局灶萎缩，伴假幽门腺化生、胰腺腺泡化生和颈黏液细胞增生。旺炽期主要表现为胃底腺的广泛萎缩，除上述各种化生改变仍然存在外，肠上皮化生表现显著，并出现肠嗜铬样细胞增生。末期表现为近乎完全的胃底腺丧失，并出现神经内分泌细胞增生、神经内分泌肿瘤、胃腺癌等继发病变。本组初诊胃镜-病理符合率极低(7/40)，有5例未取病理检查，8例胃窦部活组织病理检查，本病是胃底腺区萎缩，胃窦部检查自然无法明确诊断。10例回顾胃镜表现符合萎缩性胃炎，但活组织病理检查仅提示黏膜慢性炎症。查阅文献分析原因如下：①活组织病理检查的深度、大小，萎缩是胃固有腺体减少，活组织病理检查深度必须达肌层才能充分评估固有层内腺体情况，取病理检查组织过浅、过小是常见误诊的原因；②AIG的萎缩是渐进的过程，在完全的固有腺丧失前，炎性细胞浸润模式也有助于鉴别，部分病理医师对此认知不足，炎性细胞浸润主要位于胃黏膜固有层深部及腺体周围，伴有灶性泌酸性腺体萎缩、肠上皮化生及壁细胞假性肥大等表现支持AIG的诊断[13]；③神经内分泌细胞增生是本病病理学特征之一，可以辅助诊断AIG，神经内分泌细胞在常规HE染色下不易与上皮细胞区分，需行免疫组织化学染色，本组中1例发现异型细胞，结合免疫组织化学，确诊神经内分泌肿瘤(G1)；④病理医师在缺乏患者胃镜和临床资料信息情况下，单独依靠病理学改变也很难准确做出诊断。武鸿美等[14]研究显示，上述病理学改变单独存在时，对于诊断AIG没有特异性，存在多项时则有较强提示价值。

2.4.4血清学检查方面存在的误区：①本组中4例未行自身抗体检测，4例检测结果阴性，增加了迷惑性，部分医师从而否定本病。CONTI等[15]研究显示，高达20%的AIG患者PCA阴性，与PCA阳性患者相比，PCA阴性AIG患者更多见于老年人。GUO等[16]对6269例因消化道症状就诊的患者进行PCA检测，最终诊断AIG 501例，其中190例PCA阴性。②对异常的生化检查能够解释，不能视而不见，见而不明。如间接胆红素及乳酸脱氢酶等升高是巨幼细胞性贫血的继发改变，应予以重视。相对胃镜等有创检查，临床需要一种简易、无创、适于普遍筛查的方法，MICELI等[17]依据血红蛋白、红细胞平均体积、胃泌素设计一项评分系统，评分>1.5分诊断AIG的敏感度为85.7%，特异度为83.7%，曲线下面积0.93(95%CI：0.89，0.86)。

2.5防范误诊措施 ①AIG属于跨学科疾病，临床医师及胃镜医师均应加强相关知识的学习，尤其胃镜医师应提高萎缩性胃炎的诊断能力，图像增强胃镜如窄带成像胃镜等有助于提高诊断的敏感度和特异度；②血液科医师对缺铁性贫血或巨幼细胞性贫血患者不应盲目进行贫血对症治疗，而不分析引起贫血的原因；③临床医师接诊存在贫血、消化道症状、神经精神症状、多项实验室检查异常(高胆红素血症、高乳酸脱氢酶血症、甲状腺功能异常等)的患者时，应扩展临床思维，从一元论角度，完善胃镜、活组织病理检查及血清学检查，从而明确诊断；④加强胃镜与病理医师的沟通，AIG均应多部位活组织病理检查，尤其是胃底、胃体部，且黏膜活组织标本需达黏膜肌层，应注明临床信息提示病理医师重点观察有无萎缩、肠上皮化生和神经内分泌细胞增生；⑤应认识到AIG属于癌前病变，可引起胃神经内分泌肿瘤和胃腺癌，应定期胃镜随访，必要时胃镜下干预切除早期病变。

综上所述，AIG在我国发病率逐年升高，该病早期症状无特异性，常以血液系统异常和神经精神症状起病，可伴有其他自身免疫疾病，能够继发胃神经内分泌肿瘤、胃腺癌等恶性疾病，临床医师应加强对本病的认识，减少误诊漏诊。