右美托咪定在剖宫产麻醉中的应用进展

吴 宇，梁先敏，杨陶波，龙 妮

剖宫产手术是解决产妇合并相关疾病、难产以及胎儿窘迫的重要产科术式，由于全身麻醉会影响胎儿安全性，因此剖宫产手术主要选择椎管内麻醉[1-2]。剖宫产围术期如何缓解产妇焦躁不安情绪，减轻产妇疼痛感以及术后寒战等不良反应是目前产科医师关注的重点问题，而麻醉药物选择是相关研究关注的重点[3-4]。右美托咪定为高选择性α2肾上腺素受体激动剂，能在围术期发挥麻醉、镇痛及镇静作用，由于其具有模拟自然睡眠情况、减轻手术氧化应激、稳定血流动力学等独有药理学特性被广泛应用于手术麻醉。右美托咪定具有剂量依赖性镇静、高效镇痛特点，在减轻患者焦虑紧张情绪、保证镇痛镇静效果以及减轻寒战等相关不良反应上效果显著，其应用于剖宫产麻醉时具有不影响子宫收缩、呼吸循环稳定、肌松效果优异、安全性高等优势[5-6]。本研究对右美托咪定在剖宫产麻醉中的应用进展情况进行归纳总结，进一步为其在剖宫产手术中应用提供参考。

1 右美托咪定的特点

右美托咪定为美托咪定的重要同分异构体，其受体亲和力较可乐定高7倍，且性别、年龄及肾功能差异并不会影响右美托咪定的药动力学参数[7]。右美托咪定可以特异性促进脑干蓝斑核α2受体，启动甚至维持非快速眼动睡眠状态进而发挥镇静效果，由于其能够模拟自然睡眠状态，所以此种镇静可以被外界刺激或者言语唤醒，同时在镇静期间不会引起呼吸抑制[8]。另一项研究显示，右美托咪定可以通过抑制环磷酸腺苷和去甲肾上腺素形成、减少G蛋白激活、抑制神经元兴奋性，导致中枢神经系统信号传导减弱，终止中枢神经系统疼痛信号传导，最终发挥镇痛作用[9-10]。近期研究发现，右美托咪定镇痛效果与其剂量关系密切，小剂量可以兴奋蓝斑核形成轻微镇痛效果，而大剂量则能抑制蓝斑核形成强烈镇痛效果[11]。相对于常规镇痛、镇静药物，右美托咪定在临床上具有镇静期间可以唤醒、无呼吸抑制、镇痛效果具有剂量依赖性、能减轻应激反应、血流动力学稳定等优势[12]。右美托咪定通过促进核因子-κB活化和环磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化，减轻机体炎症、调整Cx43表达以及抑制纤维化，进而发挥抗心律失常作用[13]。现代药代动力学研究显示，右美托咪定分布和消除半衰期分别为5～10 min和2～3 h，负荷剂量时起效时间为10～15 min，而不应用负荷剂量时起效及达峰时间均会显著延长[14]。

2 剖宫产手术的麻醉要求

近年来产妇分娩方式逐渐转变，越来越多产妇在分娩时选择剖宫产。由于剖宫产全身麻醉会影响新生儿安全，而椎管内麻醉具有麻醉效果优异以及不影响呼吸循环的优势，因此剖宫产中麻醉方式首选椎管内麻醉[15]。初产产妇由于焦虑、紧张情绪会促进机体儿茶酚胺、肾上腺皮质激素、内啡肽等引起疼痛物质的分泌，进而使产妇对疼痛的敏感性上升，因此初产产妇多倾向于选择剖宫产分娩，若产妇合并严重疾病、胎儿窘迫、难产等情况也倾向于选择剖宫产分娩[16]。目前临床研究显示，低剂量局部麻醉剂与辅助药物联合应用不仅有助于改善围术期产妇麻醉质量，促进剖宫产后恢复速度，而且能减轻术后麻醉药物相关不良反应[17]。剖宫产手术麻醉需要满足以下要求：在不影响子宫收缩情况下保证深度肌松，减轻产妇焦虑紧张情绪，保证母婴安全，减少围术期并发症发生[18]。

3 右美托咪定在剖宫产麻醉中的有效性

为了减少镇静及镇痛药物对于胎儿的影响，麻醉医师在剖宫产前一般不会应用止痛及镇静药物，但是由于大部分产妇对剖宫产有恐惧、紧张心理，导致产妇体内产生一系列应激反应，不仅引起产妇在围术期出现血流动力学波动，还会导致产妇出现行为及人格变化，影响其身心健康[19]。因此，剖宫产手术麻醉期间需要选择合适的镇静药物，既保证镇静效果，又要保证胎儿安全。崔松勤等[20]研究发现，妊娠期高血压综合征剖宫产术中，在胎儿剪断脐带后2 min静脉泵入右美托咪定0.5 μg/kg，泵注时间10 min，能够维持产妇血流动力学稳定，且不会产生呼吸抑制，进而保证优异的镇静催眠、抗抑郁及抗焦虑效果。另一项研究显示，子痫前期患者剖宫产手术期间应用右美托咪定静脉泵注，在术后48 h内镇静及镇痛效果优异，可以有效降低患者按压宫底和静息状态疼痛，有助于保证患者围术期血流动力学稳定以及休息，减少术后子痫、呼吸抑制、过度镇静等并发症，促进患者的康复速度[15]。安丽等[21]研究显示，重度子痫前期患者剖宫产术前应用右美托咪定麻醉后Ramsay镇静评分明显高于应用地西泮者，可以有效降低患者血压，保证患者及新生儿麻醉用药安全性。还有研究显示，剖宫产手术中应用右美托咪定患者抑郁障碍发生率明显降低，而睡眠质量及疼痛评分均明显优于自控静脉镇痛，显示右美托咪定用于剖宫产手术麻醉可以有效减轻患者不良情绪，提高镇静效果[22]。

有研究认为，疼痛会增加患者机体应激反应程度，进而导致机体内分泌功能异常和免疫功能紊乱，手术后急性疼痛不仅是慢性疼痛发生的重要危险因素，还会增加患者术后并发症发生，影响患者恢复[23]。剖宫产术后产妇普遍存在疼痛情况，且大部分产妇术后疼痛不能有效缓解，不仅会影响子宫收缩，造成术后出血，还会影响产后产奶量及催乳素分泌，不利于母乳喂养。因此，有临床研究认为剖宫产术后积极有效镇痛对于产妇的康复具有积极意义[24]。张梁等[25]研究显示，剖宫产术后应用吗啡硬膜外镇痛联合静脉泵注右美托咪定，能在脊髓水平减少神经纤维的信号传导，抑制感受疼痛刺激神经递质的释放，减轻产妇应激反应，镇痛效果显著。另一项研究显示，剖宫产术后应用右美托咪定可以有效减轻患者术后疼痛，下调影响疼痛信号传导神经递质P物质水平，进而抑制中枢神经系统敏感化，减轻患者术后疼痛[26]。KONG等[27]研究也显示，在剖宫产术中应用右美托咪定麻醉，可使围术期血流动力学更加稳定，术后镇痛效果更明显，还降低了术后短暂性神经综合征和认知功能障碍发生率，对于保证母婴安全具有重要临床意义。

4 右美托咪定在剖宫产麻醉中的安全性

剖宫产期间应用椎管内麻醉会因失血、腹腔手术操作、室温过低、情绪紧张等导致患者手术期间寒战发生率上升，而寒战会增加患者代谢及耗氧量，增加患者肺及心脏负担，因此剖宫产期间应用麻醉药物应该尽可能减少围术期寒战发生[17]。曹燕和徐晓栋[28]研究发现，右美托咪定用于剖宫产手术麻醉效果显著，术后发生0级寒战百分比显著高于靶控输注0.9%氯化钠注射液组，未见3级与4级寒战发生，显示了右美托咪定在减少剖宫产术后寒战发生方面效果显著。另一项研究发现，剖宫产术后应用0.9%氯化钠注射液、0.1和0.3 μg/kg右美托咪定静脉滴注寒战发生率分别为50%、45%和15%，寒战持续时间分别为10.2、10.0和7.8 min，该结果显示0.3 μg/kg右美托咪定静脉滴注可以有效预防剖宫产术后寒战发生[29]。

产妇产后出血主要由宫缩乏力导致，临床上预防及减少宫缩乏力主要应用卡前列素氨丁三醇，用药后易出现呼吸困难、恶心、呕吐、心率上升等相关不良反应，而剖宫产时由于手术刺激、低血压、牵拉等，也会导致孕妇出现恶心、呕吐等，加用卡前列素氨丁三醇后上述不良反应更为显著[30]。剖宫产手术期间应用右美托咪定可以有效减轻产妇术后恶心、呕吐的严重程度，其作用机制可能为右美托咪定能有效阻断外周信号传递，导致处于延髓外侧网状结构背缘的呼吸中枢无法接收信号，进而减少恶心、呕吐的发生[31]。还有相关研究显示，右美托咪定可以有效减少剖宫产手术后应用卡前列素丁三醇所致呕吐(OR=0.09；95%CI：0.05，0.15)及恶心(OR=0.09；95%CI：0.06，0.14)等相关不良反应，认为右美托咪定作用于蓝斑核可以抑制中枢神经系统恶心、呕吐相关中枢信号传导，发挥减轻恶心、呕吐的作用[32]。

有研究显示，孕妇孕期代谢循环变化、缩宫素应用、麻醉因素、手术期间出血补液以及孕妇紧张情绪等均会导致围术期血流动力学波动变大，较易诱发心肌缺血、心律失常等相关并发症，因此维持剖宫产围术期血流动力学稳定意义重大[33-35]。李建宾等[36]研究发现，小剂量右美托咪定可以减弱缩血管作用，激活迷走神经以及中枢神经抗交感作用，有助于降低血压与心率，对于维持孕妇血流动力学稳定具有重要意义。另一项研究则显示，右美托咪定有助于减少罗哌卡因硬膜外麻醉半数有效效应室靶浓度，进而通过减少罗哌卡因用药剂量，保证剖宫产产妇血流动力学稳定[37]。还有研究显示，妊娠期高血压患者剖宫产中应用右美托咪定有助于保证患者血流动力学稳定，同时这种作用与右美托咪定剂量呈正相关关系[38]。

右美托咪定在剖宫产麻醉中可以发挥明显的镇痛和镇静作用，同时还可以减少寒战、恶心、呕吐等不良反应发生，有助于产妇血流动力学稳定，在剖宫产麻醉中的有效性及安全性优异。但是右美托咪定在剖宫产麻醉中应用属于超说明书用药，椎管内麻醉方式也尚未被FDA批准，后期仍然需要不断进行研究探索，确定右美托咪定在剖宫产麻醉中的最佳给药方式及剂量。