导管溶栓治疗肺栓塞的研究

孙冰 郭蕊 陈蕊蕊 薛凯

1 背景

肺栓塞已经成为全球范围内第三大心血管疾病死亡原因，仅次于心肌梗死和卒中［1］。每年死亡人数为（39～115）/100 000例，且在逐年增长，其发病率及死亡率与年龄呈正相关［2-4］。抗凝和全身溶栓是指南推荐的Ⅰ类救治策略，但都有缺陷［1］：单独抗凝治疗无法快速降低肺血栓负荷，改善右心室功能，患者住院时间较长，病情复发率高；而全身溶栓会大大增加出血风险，因此应用受限［5］。导管溶栓治疗（catheterdirected treatment，CDT）既可以快速改善患者病情，又可以减少出血的发生，在治疗肺栓塞上拥有巨大的应用潜力［6-8］。相比于单独抗凝与全身溶栓，CDT可以更好地改善中危肺栓塞患者远期生活质量［9］。

目前临床上常用的溶栓导管主要有两种，超声辅助下溶栓导管（ultrasound-assisted thrombolysis，USAT）和标准溶栓导管（standard catheter-directed thrombolysis，SCDT）。USAT在2014年被美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，也是迄今为止唯一被FDA批准治疗肺栓塞的溶栓导管。该导管由中心冷却腔、药物输送腔、超声核心腔以及2个用于选择性治疗的腔室组成，位于中央的超声核心发出声波能量，既可以帮助穿透血栓，又可以改变纤维蛋白结构，使其变薄，从而暴露更多的溶栓药物结合位点，通过药物输送腔将溶栓药物输送至肺栓塞部位，溶栓速度快，溶栓药物使用剂量低［10-12］。SCDT是由美力敦（Medtronic）或盎格鲁力学（AngioDynamics）生产的有多个侧边孔道的溶栓导管，结构相对简单，把溶栓药物经管腔注射到栓塞部位，溶栓药物由侧孔溢出实现原位溶栓。先前由于临床数据的缺乏，CDT对于肺栓塞一直都是指南的Ⅱ类推荐，近些年CDT在各个中心的应用越来越广泛，新证据不断涌现。本文将对CDT的最新研究进展进行综述。

2CDT在肺栓塞中应用的最新研究进展

2.1 CDT的单臂试验

对于CDT的有效性与安全性，已经有3篇Meta分析，做了全方位的总结。Avgerinos等［13］的Meta分析纳入20篇研究共1168例患者，其中高危肺栓塞患者210例（18.0%），操作成功率81.3%，30 d全因死亡率8.0%，大出血发生率6.7%；中危肺栓塞患者945例（80.9%），操作成功率97.5%，30 d全因死亡率为0，大出血发生率1.4%。从结果来看，CDT用于中危肺栓塞患者，手术成功率高，临床效果好，且大出血风险低，而对于高危肺栓塞患者的疗效仍然需要进一步观察。Pei等［14］对使用USAT治疗肺栓塞的患者进行Meta分析，研究纳入28篇文献共2135例，结果表明USAT治疗肺栓塞住院全因死亡率2.9%，远期随访全因死亡率4.1%，大出血发生率5.4%。该研究认为USAT治疗有效地降低了平均肺动脉压以及肺动脉收缩压，快速改善右心室功能，减轻肺血栓负荷，是患者临床获益的原因。Wu等［15］的Meta分析再次对纳入标准进行限制，探讨了USAT治疗中危肺栓塞患者的临床疗效，共20篇文献485例，结果显示住院期间全因死亡率为0，大出血发生率1%，USAT治疗中危肺栓塞患者表现出了优异的临床疗效与安全性。新近发表的研究中全因死亡率与出血风险结果与以上3篇Meta分析相近［16-19］。为了在肺栓塞患者中更好地应用CDT，临床上从各个方面都进行了研究。研究人员进一步降低溶栓药物的使用剂量及时间，结果同样可以达到改善右心室功能，稳定肺动脉压力和降低肺血栓负荷的效果，且降低了出血风险［11，20］。Tran等［21］对6例在体外膜肺氧合支持治疗下血流动力学稳定的高危肺栓塞患者进行了USAT治疗。USAT治疗迅速促进了右心室功能的恢复，90 d生存率100%，为今后高危肺栓塞患者的治疗提供了新的尝试。Harrison等［22］研究表明，对年龄≥65岁的肺栓塞患者使用CDT与单独抗凝治疗相比并无优势。不过该试验样本量较低，且存在一定偏倚，期待能有更多的试验证据。CDT期间12～24 h复查肺动脉造影，可以有效地评估肺血栓负荷的降低幅度，为持续治疗提供依据，复查肺动脉造影或许可以作为CDT有效性评估的常规观察终点［23-24］。异丙酚的使用可能会增加CDT的不良反应［25］。

2.2 CDT联合抗凝对比单独抗凝

2014年Kucher等［26］进行了首个USAT联合抗凝与单独抗凝进行对比的临床随机对照试验。结果表明USAT联合抗凝可以改善24 h中危肺栓塞患者右心室功能，但是会增加出血风险。从近几年的临床试验结果来看，CDT联合抗凝相较于单独抗凝治疗肺栓塞患者具有以下3个优势：（1）有效降低术后肺动脉压力，包括肺动脉收缩压以及平均肺动脉压［27］；（2）降低右心室收缩压，快速改善右心室功能［28］；（3）减轻肺动脉血栓栓塞负荷［29］。虽然CDT具有以上优势，但是相较于单独抗凝，能不能降低全因死亡率以及出血风险如何存在争议［26-31］。对以上研究的全因死亡率及出血发生率进行Meta分析，结果显示CDT联合抗凝治疗相比单独抗凝治疗，降低了1年全因死亡率，但会增加出血风险。除了临床获益外，CDT联合抗凝在远期治疗成本上也优于单独抗凝治疗［32］。不过以上研究均为非随机对照研究，且样本量低，仍然需要多中心、随机对照研究来验证这一结果。

2.3 CDT对比全身溶栓

与全身溶栓相比，CDT的优势在于可以直接将溶栓药物送至栓塞部位，理论上只需要低剂量的溶栓药物就可以达到全身溶栓同等的治疗效果，且降低肺动脉压力、改善右心室功能与减轻肺血栓负荷的速度更快。真实世界2种药物的临床疗效对比存在争议。美国一项涵盖27州，57%全国人口的队列研究［33］结果显示，与全身溶栓相比，CDT住院期间全因死亡率与30 d的肺栓塞复发率更低，出血风险更低。同样是来自美国的一项跨度达10年的回顾性研究显示［34］，在对基线数据进行平衡之后，CDT相比于全身溶栓降低了住院期间的全因死亡率，不同的是该研究中CDT具有更高的出血风险，但是两项研究大出血风险相近。中国台湾的一项前瞻性队列研究对患者进行了长达1年的随访［35］，其结果显示，与全身溶栓治疗相比，CDT降低了住院期间以及1年的全因死亡率，出血风险两者相近。Sekulic-2019研究［29］是一项仅针对中危肺栓塞患者的临床研究。该研究中患者使用USAT，30 d全因死亡率为0，而全身溶栓组为17.6%，CDT与全身溶栓治疗相比降低了全因死亡率。Sharifi等［36］将全身溶栓药物剂量减为半剂量（50 mg），并与USAT作对比。结果两者在死亡率与出血率方面差异均无统计学意义（均P＞0.05），不过该研究样本量较小，还需要大样本量试验来验证CDT与半剂量溶栓药物的临床疗效。综上所述，现有临床研究结果表明，CDT对比全身溶栓治疗降低了全因死亡率，但是仍然需要大型多中心、随机对照研究来进行验证。

2.4 USAT与SCDT 的临床疗效对比

关于2种溶栓导管临床有效性及安全性的比较，真实世界数据存在争议［37-43］。通过数据分析发现2种溶栓导管2019年前后的研究结论有较大差距。2019年之前的试验显示2种导管出血风险相近，而2019年之后的试验结果显示使用USAT进行导管治疗具有更高的出血风险，但总体出血风险2种导管相近。2019年之前的试验结果偏向于USAT具有更高的溶栓效率，即溶栓所需时间更短，所需药物剂量更低；而2019年之后的试验结果以及总体表现，2种导管差异均无统计学意义（均P＞0.05）。对比2019年前后临床研究的基线数据发现，2019年之前的3篇临床研究高危肺栓塞患者占24%，而2019年之后的4篇研究高危肺栓塞患者仅占6%，USAT的效果理论上在血栓负荷重的高危肺栓塞患者中发挥作用会更明显，这或许就是造成结果差异的潜在原因。Avgerinos-2021［43］是一项对比USAT与SCDT治疗中危肺栓塞患者临床疗效的前瞻性随机对照研究。结果表明2种导管治疗中危肺栓塞患者在临床疗效、出血风险以及用药所需时间、剂量上差异均无统计学意义（P＞0.05），仅仅在用药时间＜8 h的患者中，USAT表现出了更好的血栓清除效果。不过该试验样本量较低，且没有对溶栓药物的使用进行标准化，仍然需要Ⅲ期多中心临床试验来验证2种导管的实用性。

3 总结

目前指南推荐，若无禁忌证，低危肺栓塞患者首选单独抗凝治疗，高危肺栓塞患者首选全身溶栓治疗，若存在溶栓相关禁忌证或出血高风险，则选用CDT［1，44］。相较于低危与高危患者，中危肺栓塞患者的治疗选择争议较大。这是因为与高危肺栓塞相比，中危肺栓塞的死亡率相对较低，而且溶栓时出血的实际风险也较低。由于CDT比全身溶栓出血风险更低，且能够快速改善右心室功能，降低肺动脉压力，可以更好地防止发展为慢性血栓栓塞性肺动脉高压，所以CDT被越来越多地应用于中危肺栓塞治疗［45］。以现有的研究为基准，对于中高危肺栓塞患者，CDT相较于单独抗凝与全身溶栓治疗，降低了短期（住院期间以及30 d）全因死亡率，这可能与其能够快速改善右心室功能，降低肺动脉压力，减轻肺血栓负荷相关。但是研究表明CDT与单独抗凝相比，治疗3个月患者右心室功能及肺动脉压力相近，所以CDT能否为肺栓塞患者带来长期获益并不明确［27］。总之，在CDT作为肺栓塞的常规治疗方法之前，仍然需要更多与单独抗凝或全身溶栓对比的前瞻性随机临床对照试验来提供依据。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突