基于冠状动脉CT 血管造影的血流储备分数及其临床应用

刘存 孙浩宁 聂文畅 卢亚辉 郭萌 孙宇彤 史轶群 刘健

经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的出现极大地改善了冠心病患者的预后。然而对于冠心病患者何时需要进行PCI同时避免不必要的支架置入，一直是介入医师密切关注的问题。从最初的单纯通过侵入性冠状动脉造影（invasive coronary angiography，ICA）判断血管直径狭窄程度，发展到使用腔内影像学技术准确测量病变处的最小管腔面积，介入医师在不断地寻找有效的方法协助判断启动PCI的时机。而如今介入医师可以应用冠状动脉功能学评价手段精准测量冠状动脉血流动力学参数，判断冠状动脉有无功能性缺血，从而决定是否置入支架。在目前冠状动脉功能学评价手段中，应用最广且证据最充分的指标是血流储备分数（fractional flow reserve，FFR），其已成为判断冠状动脉功能性缺血的“金标准”。

需要强调的是，ICA、腔内影像学检查及冠状动脉功能学测定均是有创检查，会对患者造成痛苦且存在着一定的操作风险。因此，有必要寻找一种无创的检查手段以精确地指导何时启动PCI。冠状动脉CT血管造影（coronary computed tomography angiography，CCTA）是一种临床上应用广泛的无创冠状动脉影像学检查手段，利用特殊的计算机技术模拟冠状动脉的血流动力学可以得出基于CCTA的FFR数值（fractional flow reserve-CT，FFR-CT）。本文将详细阐述FFR-CT的提出背景、基本原理、计算方法、临床应用和使用注意事项。

1 FFR-CT的提出背景

ICA作为诊断冠心病的“金标准”可以准确判断冠状动脉直径狭窄的程度，但是对于一些存在狭窄的病变是否具有血流动力学的意义，ICA仍难以作出准确的判断。对于上述病变，进行侵入性的FFR测量可以进一步明确冠状动脉有无功能性缺血并协助介入医师判断启动PCI的时机。2015年美国心脏病学会/美国心脏协会冠状动脉血运重建指南［1］指出，对于狭窄程度为50%～70%的冠状动脉病变进行FFR测量是合理的（推荐等级Ⅰ，证据级别A）。同时《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》［2］中亦推荐对于ICA目测狭窄程度为50%～90%的病变应进行FFR测量（推荐等级Ⅰ，证据级别A）。

FFR是目前公认的侵入性评价心肌缺血的“金标准”，研究表明其以0.80作为诊断心肌缺血的界值敏感度达到100%，特异度约为90%［3］。比较FFR和单纯ICA指导PCI对多支血管病变患者预后影响的FAME Ⅰ研究［4］发现，对于FFR＞0.80的病变，延迟PCI干预和药物保守治疗的患者预后较好。而另一项比较稳定性冠心病患者中FFR指导PCI和药物保守治疗效果的FAME Ⅱ研究［5］发现，对于FFR≤0.80的病变需要积极地进行PCI干预。可见FFR能够对冠状动脉进行准确的功能学评价，优化冠心病患者的治疗决策，避免不必要的支架置入。

然而，FFR因依赖于压力导丝和血管扩张药物，存在测定耗时长、操作不便、价格昂贵等诸多不足，因而在临床应用中受到一定限制。近年来，基于各种影像学衍生的FFR技术先后问世［6］，如定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）、基于冠状动脉造影的FFR（coronary angiographyderived contrast FFR，caFFR）、基于光学相干断层成像的FFR（optical coherence tomography-derived FFR，OFR）、基于血管内超声的FFR（intravascular ultrasound-based FFR，UFR）等，在摆脱压力导丝和充血药物的同时，可以从解剖学和功能学两个角度综合评估冠状动脉狭窄病变，有着良好的应用前景。但上述技术作为侵入性检查仍受到一定程度的限制，而CCTA作为一种非侵入性的检查，对于冠心病的诊断具有较高的敏感度［7］，且可以对冠状动脉粥样硬化进行量化，准确识别急性冠状动脉综合征中的易损斑块，从而较好地指导冠心病预防并改善患者预后［8-9］。根据CCTA成像利用特殊的计算机技术得出模拟的FFR数值（即FFR-CT），将冠状动脉解剖学信息和生理学数据相结合，可以在体外对冠状动脉进行无创的功能学评价，有助于指导尚未完成ICA检查患者的治疗策略。

2 FFR-CT的定义、原理及计算方法

当心外膜冠状动脉存在狭窄时会引起病变远端压力下降，且这种血管内压力的变化可代表心外膜冠状动脉狭窄病变对相应供血区域的心肌灌注所造成的生理影响，并可协助判断这一狭窄是否会引起心肌缺血。Pijls等［10］于1993年首次提出当冠状动脉存在狭窄时，通过测量血管内压力的变化来估算冠状动脉血流量的指标——FFR，并将其定义为应用血管活性药物使冠状动脉达到最大充血扩张状态下，使用压力导丝测量的狭窄冠状动脉供血区域的心肌所获得的最大血流量与该区域心肌理论上能获得的最大血流量的比值。

FFR-CT是临床医学与医学工程学结合的产物，其利用计算机技术模拟流体力学的原理，将计算流体动力学（computational fluid dynamics，CFD）应用于CCTA成像并计算得出模拟的FFR数值。基于CCTA计算FFR包括五个基本过程：（1）基于CCTA图像，精确构建患者个性化心外膜冠状动脉的解剖模型；（2）确定正常（假设血管没有狭窄）静息状态下冠状动脉总流量和各分支流量；（3）模拟确定静息状态下冠状动脉微循环阻力；（4）量化最大充血状态下冠状动脉微循环阻力的变化；（5）数值计算冠状动脉内流体的控制方程（Navier-Stokes方程），获得静息和充血状态下冠状动脉内的流速、压力等参数，计算FFR值［11］。

DISCOVER-FLOW［12］、DeFACTO［13］和NXT［14］研究是先后发表的三项前瞻性对照研究，其均以侵入性FFR作为金标准，验证无创的FFR-CT在诊断冠状动脉狭窄病变是否引起功能性缺血方面的准确性。在DISCOVER-FLOW研究中，与单纯CCTA相比，FFR-CT对于诊断冠状动脉功能性缺血显示出较好的准确性（血管水平84.3%比58.5%，P=0.001）以及较高特异度（血管水平82.2%比39.6%，P=0.001）。在DeFACTO研究中虽然患者水平FFR-CT的诊断准确性仅为73%，但与单纯CCTA相比，受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线分析显示其诊断冠状动脉功能性缺血的曲线下面积（area under curve，AUC）显著增加（0.81比0.68，P＜0.001）。而在NXT研究中ROC曲线分析显示，与DeFACTO研究相比，使用最新的HeartFlow软件计算出的FFR-CT诊断冠状动脉功能性缺血的AUC显著增加（患者水平0.90比0.81，血管水平0.93比0.79，P＜0.001）。

目前，HeartFlow是唯一获得美国食品药品监督管理局审批通过可基于CCTA进行FFR计算的CFD模型软件，而国内已有睿心分数、深脉分数、数坤冠状动脉AI等FFR-CT产品问市，正逐步进入临床应用。

3 FFR-CT在临床实践中的应用

3.1 FFR-CT用于评估心肌缺血

在美国进行的P L A T F O R M研究［15］是一项多中心的前瞻性队列研究，该研究将疑似冠心病且需要进行进一步检查评估的患者随机分至无创CCTA和ICA两组，比较两组患者随访1年的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE；定义为死亡、心肌梗死和非计划性血运重建）发生率、总医疗费用以及生活质量。结果显示与ICA组相比，使用FFR-CT的1年平均成本更低（8127美元比12 145美元，P＜0.0001，95%CI1590～6577美元）。应用FFR-CT有助于筛选出可能存在心肌缺血而具有进行ICA适应证的患者，且可以减少约60%不必要的ICA检查。

ADVANCE研究［16］结果也表明FFR-CT可以减少不必要的ICA检查。该研究中FFR-CT结果阳性（定义为FFRCT≤0.80）的受试者占61.9%，其中69.5%的受试者CCTA可见冠状动脉＞50%的狭窄。FFR-CT＞0.80的受试者90 d内死亡或心肌梗死的发生率为0，而1年内FFR-CT＞0.80与FFRCT≤0.80的患者的心原性死亡或心肌梗死的发生率分别为0.2%和0.8%（RR4.22，95%CI1.28～13.95，P=0.010）。但在该研究中很多FFR-CT结果阳性的受试者并未进行ICA检查，完成ICA的受试者约1/4未进行最终的血运重建，对FFRCT的验证性研究提示其在评估心肌缺血方面存在着一定的误诊率。

邓欣等［17］的单中心前瞻性研究纳入了在复旦大学附属中山医院心内科住院的77例心绞痛患者。研究者采用睿心分数软件计算FFR-CT，并通过侵入性方式测得FFR，对比受试者的FFR值与FFR-CT值，计算出FFR-CT的敏感度为91.4%，特异度为94.7%，阳性预测值为98.1%，阴性预测值为78.2%，准确性为92.2%。在该研究中，FFR-CT用于诊断心肌缺血的AUC为0.96（95%CI0.91～0.99，P=0.024），最佳诊断界值为0.795，与侵入性FFR具有良好的相关性和一致性。且在临界病变（AUC 0.86，95%CI0.68～0.99，P=0.004）与钙化病变（AUC 0.94，95%CI0.87～0.99，P=0.005）的亚组分析中，FFR-CT同样有着优秀的诊断性能。在FORECAST随机对照临床试验［18］中，应用FFR-CT虽然没有显著降低医疗成本，但却显著减少了进行ICA检查的患者数量。该试验入选了来自英国11家中心的1400例稳定性胸痛患者并将其随机分至CCTA联合FFR-CT组（试验组699例）和常规评估组（对照组700例），1例未完成随访。结果显示，与对照组相比CCTA联合FFR-CT的策略未降低总医疗成本（1605.50英镑比1491.46英镑，P=0.100），但9个月时与对照组相比试验组进行ICA检查的患者减少22%（136例比175例，P=0.01），两组患者主要不良心脑血管事件和再次血运重建的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。

成水华等［19］采用了科亚医疗核心实验室的DEEPVESSEL-FFR在线平台，利用人工智能深度学习技术测量患者的FFR-CT值，探讨了纵深型心肌桥形态、血流动力学改变与患者临床症状之间的关系。研究者回顾性分析2017年1月至2019年12月在同济大学附属同济医院放射科接受CCTA检查的患者共11 520例，并最终纳入左冠状动脉前降支纵深型心肌桥患者113例。结果显示FFR-CT≤0.80的患者存在血流动力学异常，发生严重临床症状（如不稳定型心绞痛）的概率更大（χ2=4.32，P=0.038）。

3.2 FFR-CT用于指导冠状动脉血运重建

Kim等［20］于2014年首次应用FFR-CT指导冠状动脉单支血管病变的PCI。研究共入选44例患者（48支病变血管）。所有患者在PCI术前进行FFR-CT的计算，在PCI术前后分别进行侵入性FFR的测量，并通过进行所谓的“虚拟冠状动脉介入治疗”（将支架插入到PCI术前的FFR-CT模型中且保证其与PCI过程置入支架的位置相同）与PCI术后测量侵入性FFR的相同位置记录PCI术后的FFR-CT值。研究发现FFR-CT预测PCI术后残余缺血（定义为PCI术后FFR≤0.80）的准确性达96%，证明了该技术指导冠状动脉单支血管病变介入治疗的可行性。

SYNTAX Ⅱ临床研究［21］证明FFR-CT可以指导复杂的多支血管病变冠心病患者的血运重建策略，与仅基于解剖学特点相比，引入计算得到的功能学数据可以避免对病变复杂程度的高估。该研究还发现FFR-CT与侵入性功能学评价方法在复杂病变血运重建的治疗决策方面具有很好的相关性［22］。应用CFD可以实现对“虚拟支架置入”进行建模［20］，这为介入医师确定血运重建策略的生理影响提供了可能性，从而有助于改善PCI的结果。

在一项真实世界的研究中，Nørgaard等［23］发现FFR-CT或许可用于指导CCTA提示的临界病变（冠状动脉直径狭窄30%～70%）的治疗决策且具有较高的安全性。研究者首先根据CCTA对有症状的稳定性冠心病患者进行危险分层，之后中危组（定义为存在1～2处中度狭窄病变）患者进一步计算其FFR-CT，最后根据FFR-CT的结果决定患者是否立即进行ICA检查及血运重建的治疗。该研究中期及1年随访的结果提示，对于FFR-CT＞0.80的患者可以延迟进行ICA检查，对于FFR-CT≤0.75的患者则需要立即进行ICA检查，而对于0.76≤FFR-CT≤0.80的患者可以先短期随访再决定其是否需要进行ICA检查及血运重建的治疗。

4 FFR-CT的局限性和使用注意事项

首先，FFR-CT受限于患者本身状况及成像仪器的情况，进行精确和高质量的CCTA成像对于保证FFR-CT结果的准确性至关重要。患者检查过程中的呼吸伪像、心率＞60次/分、心律不齐和对比浊度差均会引起FFR-CT的准确性下降［24］。同时，对于既往已行PCI术或冠状动脉旁路移植术的患者，无法使用FFR-CT进行分析和评估。对于冠状动脉慢性完全闭塞病变患者应谨慎使用FFR-CT。对于冠状动脉复杂串联病变，关于FFR-CT跨狭窄压力阶差的计算问题仍有待解决。此外，既往关于FFR-CT的研究多在稳定性胸痛患者中进行，很少纳入心肌梗死患者。有研究发现，由心肌梗死引起的心肌质量的潜在变化可能会降低FFR-CT诊断的准确性［25］。因此，FFR-CT在急性冠状动脉综合征中的普及和应用需要在更多的临床研究中探索。

其次，FFR-CT的应用受限于检查本身需要的花费，其成本效益是目前在全球许多医疗保健机构限制其使用的关键因素。如上述PLATFORM研究［15］，与计划性ICA相比，使用FFR-CT的1年平均成本更低（8127美元比12 145美元，P＜0.0001，95%CI1590～6577美元）。Rajani等［26］根据预测模型评估了稳定型心绞痛患者使用FFRCT的成本效益，研究发现FFR-CT的使用为每位患者节省200英镑，并减少ICA达48%。

5 结论和展望

FFR-CT有效地将冠状动脉解剖学和生理学信息相结合，可以无创地评估心肌缺血的严重程度、斑块负荷和斑块进展，一定程度上指导冠状动脉血运重建策略的选择、优化PCI，预测支架置入后冠状动脉血流动力学的变化，改善患者近期和远期预后。随着技术的不断进步和日益完善，在未来介入心脏病学领域FFR-CT的应用，可能为患者提供更精准的无创检查结果，以指导临床医师开启有创PCI的时机，但其在真实世界临床实践中的普及使用仍需要更多大型临床研究的证据加以支持。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突