老年多发性骨髓瘤治疗进展

钱文斯，谢彦晖

复旦大学附属华东医院血液科，上海 200040

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，其主要特征是血液和（/或）尿液中产生单克隆免疫球蛋白并造成组织器官功能障碍，常见的临床症状有高钙血症、肾功能不全、贫血及骨质破坏等［1］。MM 多发生于老年人，中位发病年龄超过60 岁，2/3 以上的MM 患者为老年人。老年患者由于体能状态下降、衰老和器官功能障碍等原因，65 岁以上患者的死亡率超过80%，中位死亡年龄75 岁［2］。随着新药及新技术的发展，MM 患者的生存得到改善，但老年患者的疗效较年轻患者差［3］。由于老年患者的特殊性，往往大剂量化疗不能改善其预后，并且增加死亡风险，因此如何为老年多发性骨髓瘤患者制定合适的治疗方案显得尤为重要。

1 老年多发性骨髓瘤患者评估工具

1 项意大利的荟萃分析，分析了1 435 例老年多发性骨髓瘤患者，年龄≥75 岁患者的3年整体存活率（overall survival，OS）为57%，年龄＜75 岁患者的3年的OS 为68%，2 者具有统计学差异，75 岁及以上患者的死亡风险增加，且易出现肾功能衰竭、感染、心脏或胃肠道等不良事件。所以对于老年衰弱患者来说，详细的老年医学评估、器官功能评估和个体化低强度的治疗方案尤为重要［4］。为了充分评估老年患者状况，综合老年评估体系（comprehensive geriatric assessment，CGA）在很多老年恶性肿瘤中得到广泛应用，可以从体能、合并症及心理多个方面进行评价。但完整的CGA 评估非常耗时，难以在日常临床实践中应用。因此，可应用包括日常生活能力评分（activity of daily living，ADL）、工具性日常生活活动能力量表（instrumental activity of daily living，IADL）和Charlson 合并症指数（Charlson comorbidity index，CCI）在内的简化老年评估（GA）方法进行评估。ADL 和IADL 评分用于评估自我护理活动、家庭管理任务和独立状态，CCI评分用于估计合并症的数量和严重程度［5］。

国际骨髓瘤工作组（International Myeloma Working Group，IMWG）在此基础上提出衰弱评分（CCI≥2为1 分、≤1 为0 分，IADL≤5 为1 分、＞5 为0 分，ADL≤4 为1 分、＞4 为0 分，年龄≤75 岁为0 分、76～80岁为1 分，年龄＞80 岁为2 分），结合年龄、ADL、IADL 和CCI，将患者分为健康（Fit）（衰弱评分0 分）、中度健康（Intermediate fit）（衰弱评分1 分）和虚弱（Frail）（衰弱评分≥2 分）3 个等级。应用该评分系统对来自3 项前瞻性试验的869 例新诊断MM 患者进行分析，其中健康组有更长的总生存率及无进展生存期、对治疗有更好的耐受性，因此此种衰弱评分可预测老年患者死亡及治疗毒性的风险［6］。德国一中心对125 例新诊断MM 患者进行GA 分析，该分析显示健康组、中度组及虚弱组患者3年总生存率分别为91%、77%和47%，健康组3年的总生存率高于中度组及虚弱组，进一步验证了衰弱评分的预后价值［7］。

老年患者由于本身虚弱，往往治疗毒性大于治疗带来的益处。对老年新诊断MM 患者，治疗前首先对其进行GA 评分，根据不同评分决定是否对患者调整药物剂量以达到个体化最优治疗。中度和虚弱患者对药物毒性耐受性差，可降低药物剂量以期在保证其生活质量的同时尽可能延长治疗［8］。

2 老年多发性骨髓瘤患者指南治疗推荐

2022年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》对老年多发性骨髓瘤患者的治疗推荐，建议如年龄≤70 岁，体能状况好，或虽年龄＞70 岁，但经全身体能状态评分良好的患者，经有效的诱导治疗后应将自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）作为首选。对于年龄在65～70 岁的患者，应进行体能状态评估后再进行ASCT［9］。不适合ASCT 的老年衰弱患者选择治疗时可先给予两药，待一般情况改善后可考虑给予三药联合［10］。2022年NCCN 多发性骨髓瘤诊治指南，对于新诊断的MM，应根据国际骨髓瘤工作组的骨髓瘤衰弱评分对老年患者进行评估，根据功能状态和年龄考虑调整剂量，适合移植的患者在采集干细胞前应限制骨髓毒性药物［11］。2021年EHA-ESMO 对于年龄小于70 岁且无合并症的新诊断的MM 患者，推荐采用高剂量化疗联合自体造血干细胞移植，对于无法耐受高剂量化疗、不能接受自体造血干细胞移植的老年多发性骨髓瘤患者，目前推荐硼替佐米/来那度胺/地塞米松（VRD）或者达雷妥尤单抗联合硼替佐米/美法仑/泼尼松（D-VMP）或来那度胺/地塞米松（D-Rd）［12］。

3 老年多发性骨髓瘤患者治疗药物选择

3.1 以蛋白酶体抑制剂为基础的治疗

蛋白酶体抑制剂一直位于多发性骨髓瘤治疗的基石地位。第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米在2008年被美国FDA 批准作为MM 治疗的一线药物。Rampotas 等［13］回顾性分析了158 例不适合移植的老年患者，中位发病年龄76 岁，接受硼替佐米/环磷酰胺/地塞米松（VCD）方案治疗，中位疗程数为7 次，治疗过程中总体反应率（overall response rate，ORR）72.1%，中位OS 46.9 个月，中位无病生存事件（event-free survival，EFS）为10.5 个月，且患者的耐受性较好。Mateos 等［14］分析130 例老年MM 患者接受6 个疗程的VMP 方案治疗，ORR 达到80%，中位无进展生存时间（progression-free survival，PFS）34 个月，3年的OS率是74%，治疗引起的不良事件中，其中≥3 级的血液学事件主要是贫血（12%）、中性粒细胞减少（39%）、血小板减少（27%）；非血液学不良事件，胃肠道毒性（7%）、感染（7%）、周围神经病（7%）、深静脉血栓（1%），没有患者发生心脏不良事件，患者可耐受。VISTA 试验主要是评估VMP 方案与美法仑/泼尼松（MP）方案治疗不适合移植的老年MM 患者的疗效及安全性，VMP 方案与MP 方案相比，中位随访时间60.1 个月，死亡风险降低了31% （HR 0.695，P＜0.001，中位OS 56.4月vs43.5月），且未增加第二肿瘤的发生［15］。UPFRONT 阶段试验旨在比较不适合移植老年的骨髓瘤患者的3 种基于硼替佐米的一线治疗方案。在中位随访42.7 个月后，硼替佐米/地塞米松（VD），硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（VTD）和VMP方案的中位PFS 分别为14.7、15.4 和17.3 个月；中位OS 分别为49.8、51.5 和53.1 个月，ORR 分别为73%、80%和70%。VTD 的不良事件比VD 或VMP更为常见，主要表现在周围神经病变方面，显示在老年MM 患者治疗中VTD 和VMP 方案似乎并未表现较VD 方案的优势［16］。

卡非佐米是第二代蛋白酶体抑制剂，与第一代即硼替佐米相比，可明显降低周围神经病变概率，具有良好活性和安全性，在2015年被批准应用于多发性骨髓瘤的治疗。Bringhen 等［17］牵头一项多中心的Ⅰ/Ⅱ期研究分析卡非佐米/环磷酰胺/地塞米松（KCD）方案在治疗老年或者不适合移植的多发性骨髓瘤患者中的安全性及有效性，患者接受KCD 方案最多9 个疗程，后继续卡非佐米维持治疗直至进展或不耐受，ORR 达到85%，有15%的患者达到完全缓解（complete response，CR），中位随访18 个月后，2年PFS 率和OS 率分别为53.2%和81%。最常见的3～5 级毒性是中性粒细胞减少症（22%） 和心肺不良事件（9%）。CLARION3 期研究比较了卡非佐米/美法仑/泼尼松（KMP）和VMP 治疗新诊断老年MM 患者中位OS、中位PFS 及ORR 相似，但卡非佐米的应用可减少≥2 级的周围神经病变（2.5%vs35.1%）［18］。

伊沙佐米是一种口服的、具有高选择性的蛋白酶体抑制剂，TOURMALINE-MM2 研究比较伊沙佐米/来那度胺/地塞米松（IRD）方案与安慰剂/来那度胺/地塞米松治疗不适合移植的新诊断MM 患者，加入伊沙佐米可以延长13.5 个月的PFS，且患者可以耐受，在年龄≥75 岁的患者中可延长7.4 个月的PFS［19］。

3.2 以免疫调节剂为基础的治疗

沙利度胺是第一代免疫调节剂，可以杀伤骨髓瘤细胞，抑制其生长，诱导凋亡。1 项纳入1 685 例老年新诊断多发性骨髓瘤患者的荟萃分析，美法仑/泼尼松/沙利度胺（MPT）方案中位OS 为39.3 个月，MP方案中位OS 为32.7 个月，2 者的中位PFS 为20.3个月、14.9 个月。在MP 中加入沙利度胺可改善新诊断的老年MM 患者的生存预后，可延长患者的生存时间［20］。

来那度胺是沙利度胺的衍生物，具有更强的免疫调节及抑制骨髓瘤细胞生长的作用。Benboubker等［21］开展1 项比较MPT 方案与来那度胺/地塞米松（Rd）方案治疗新诊断的MM 患者（年龄＞65 岁或者不适合移植）的前瞻性试验，总共纳入1 623 例患者，持续使用Rd 方案直至疾病进展患者中位PFS 可达25.5 个月，4年OS 为59%，而MPT 方案组中位PFS为21.2 个月，4年OS 为51%，持续使用Rd 方案较MPT 方案可延长患者的中位PFS 和OS，在安全性方面，Rd 方案的血液学的毒性、周围神经病变低于MPT方案，但在第二肿瘤及感染方面稍高于MPT 方案。Magarotto 等［22］分析662 例老年或者不适合移植的MM 患者，对基于含有来那度胺的两药联合方案Rd及三药方案美法仑/泼尼松/来那度胺（MPR）、环磷酰胺/地塞米松/来那度胺（CDR）方案的疗效及预后进行分析，3 组患者的中位PFS 分别为24 个月、20 个月、21 个月，4年OS 分别为65%、68%、58%，3 组患者在中位PFS 及4年OS 上无统计学差异，但三药联合方案发生血液学不良事件的概率更高，说明治疗老年患者三药联合方案疗效不一定优于两药方案，一定程度上还会增加不良事件的发生。SWOG S0777 研究发现VRD 方案显著改善患者的生存时间和无进展生存时间［23］。

泊马度胺是第三代免疫调节剂，有更强的药理作用且毒性更小，OPTIMISMM 试验对虚弱患者亚组分析表明泊马度胺/硼替佐米/地塞米松（PVD）方案治疗复发MM 患者较VD 方案的ORR（74%vs39%）及中位PFS（9.7 个月vs5.1 个月）提高，为虚弱患者的治疗提供一个选择［24］。

3.3 以单克隆抗体为基础的治疗

达雷妥尤单抗（Daratumumab）是靶向CD38 的一种人IgG1 单克隆抗体，可单独或联合应用多发性骨髓瘤的治疗。1 项纳入706 例老年或不适合移植患者的研究，比较接受9 个疗程诱导治疗D-VMP 和VMP 方案的疗效及安全性，中位随访16.5 个月，2 组患者ORR 分别为90.9%、73.9%，18 个月的中位PFS 率分别为71.6%、50.2%，含有达雷妥尤单抗方案组患者在疗效及进展时间方面均优于VMP 方案组，且2 组患者在3～4 级血液学毒性方面无统计学差异，D-VMP有27.7%的输注相关反应，可通过减慢输液滴速和药物控制［25］。ALCYONE 试验是继续在此基础上延长患者随访时间，对总体生存进行分析，中位随访40.1个月，D-VMP 方案组患者的3年OS 优于VMP 方案组（78%vs.67.9%）［26］。

MAIA 研究中，老年或者不符合移植条件的新诊断MM 患者接受治疗，达雷妥尤单抗/来那度胺/地塞米松（D-Rd）方案较Rd 方案，可提高PFS，并可提高患者缓解的深度［27］。按衰弱状态对MAIA 研究进行亚组分析，患者被分类为健康、中等或虚弱，D-Rd 方案在各亚组患者中的PFS、ORR 及微小残留病灶转阴率上均可获益［28］。

Hovon 143 研究针对65 例虚弱（GA 评分≥2 分）的MM 患者开展了一项Ⅱ期临床试验，这些患者接受9 个疗程的伊沙佐米/达雷妥尤单抗/低剂量地塞米松治疗，后续伊沙佐米/地塞米松维持治疗，基于年龄＞80 岁的虚弱患者中位PFS 21.6 个月，1年的OS 为92%，其中有51%的患者由于治疗毒性提前结束诱导治疗，但是在诱导治疗期间患者的生活质量得到明显改善。这表明伊沙佐米/达雷妥尤单抗/低剂量地塞米松方案可提高虚弱患者治疗反应率及提高生活质量［29］。IFM 2018-02 研究分析老年虚弱的（GA 评分≥2 分）复发性MM 患者的治疗，55 例患者接受达雷妥尤单抗/伊沙佐米方案治疗，ORR 达到86%，中位PFS 16个月，在遗传学高危、来那度胺耐药的患者中也显示出较好的疗效，49%的患者出现了年龄≥3 级的治疗毒性［30］。表明达雷妥尤单抗联合伊沙佐米治疗初诊或复发的老年MM 患者的有一定疗效。

CANDOR 3 期研究卡非佐米/地塞米松/达雷妥尤单抗（KdD）方案与卡非佐米/地塞米松（Kd）方案治疗复发难治性MM 患者在虚弱亚组中的疗效，发现KdD 方案组在虚弱亚组中有更好的ORR（75%vs54%）和更长的中位PFS（18.5 个月vs9.3 个月），且没有增加治疗毒性（91%vs90%）［31］。

伊沙妥昔单抗（Isatuximab）是1 种IgG1 嵌合单克隆抗体，靶向浆细胞CD38 受体的特定表位［32］。2020年3月获FDA 批准三联疗法（伊沙妥昔单抗/泊马度胺/地塞米松，Isa-Pd）用于治疗已接受至少2 种既往治疗（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的成年复发性难治性多发性骨髓瘤。ICARIA-MM 研究在老年人群中进行亚组分析发现Isa-Pd 方案能够显著改善复发难治性MM 患者预后，且具有较好的耐受性［33］。

4 小结与展望

老年多发性骨髓瘤是异质群体，除了生物学年龄外，老年患者的躯体功能较差，通常多种疾病共存，加大了治疗难度。对老年MM 患者，治疗前应对其进行衰弱评分，根据不同评分状态决定是否对患者调整治疗方案及药物剂量以达到个体化最优治疗。目前对老年MM 患者治疗相关的研究较多，为临床治疗MM患者提供参考，随着越来越多新药新技术的出现，以及老年衰弱评分工具的完善，为老年MM 患者治疗带来更多的可能。