遗传多态性在免疫性血小板减少症发病机制中的研究

张 璐，周 敏

（电子科技大学医学院附属妇女儿童医院，成都市妇女儿童中心医院血液肿瘤科，四川 成都 611731）

免疫性血小板减少症（Immune thrombocytopenia，ITP）是临床上常见的一种自身免疫性疾病。遗传多态性在ITP 发病机制中的作用是近些年来的研究重点。本文首次从免疫细胞受体、细胞因子、细胞因子调节分子和信号通路抑制剂四个方面总结遗传多态性在ITP 发病机制中的作用，同时，将年龄及种族特异性纳入其中，以期为相关工作及研究提供参考。

1 概念

1.1 ITP 分期

ITP 分期：在诊断后的最初3 个月内被称为新诊断的ITP，3 ～12 月内被称为持续性ITP，超过12 月则被称为慢性ITP。

1.2 遗传多态性

遗传多态性是指在同一群体中，某个基因座上存在两个或两个以上的等位基因，且等位基因的频率大于1% 的现象。单个核苷酸变异（Single nucleotide polymorphisms，SNP）即特定DNA 序列上单个核苷酸的替换，是最常见的遗传多态性形式。

2 分类

根据ITP 遗传多态性的功能属性可将其分为以下四类：免疫细胞受体、细胞因子、细胞因子调节分子及信号通路抑制剂。

3 免疫细胞受体

3.1 FCγ 受体（Fcgammareceptor，FCγR）

FCγR 可感受抗体的调理作用并在识别及聚集Fc 受体时发挥其特异性的效应机制。FCγR Ⅲa 即CD16，是FCγR 中最为重要的一类受体。Rezaeeyan等[1]发现CD16 158F ＞V 使苯基丙氨酸被缬氨酸替换，可增强巨噬细胞的吞噬作用，从而导致血小板的破坏及ITP 进展，其认为该SNP 可作为判断ITP 患者预后的负性指标。然而，Hend 等[2]却不支持该结论，在其研究中，所纳入患者均为野生型FF 基因型，并未发现V 等位基因，但其在文章中也列出了两项支持Rezaeeyan 等[1]结 论 的 研 究，即 在Peñalver 等[3]及Eyada 等[4]的试验中发现了大量V 等位基因，尤其Eyada 等[4]的研究表明FCγR Ⅲa FV 基因型频率在ITP 患者中有显著升高，该SNP 可作为ITP 发生的危险因素。更多研究表明，CD16 158F ＞V 在增加ITP危险度方面于首发年龄为儿童与成人之间亦有显著差异，这一点由Xu 等[5]指出；同时，该研究分析了此多态性在不同种族之间对ITP 危险度影响的差异，结果显示CD16 158F ＞V 在增加ITP 危险度方面于白种人与非白种人之间亦有显著差异。

3.2 白细胞分化抗原72（Clusterdifferentiation，CD72）

作为B 细胞的辅助受体，CD72 可负性调节B 细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）转导途径。已有研究报道异常表达的CD72 参与了ITP 的发病机制。Xu 等[6]发现，CD72 第八内含子中13 个核苷酸单次重复的单体型（CD72*1）与ITP 患儿的首发年龄有关（≤14 岁），其结论显示对于儿童发病的ITP 而言，单体型CD72*1 是一类危险性等位基因，而CD72*2（CD72 第八内含子中13 个核苷酸两次重复）则是一类保护性等位基因。

4 细胞因子

4.1 白细胞介素（Interleukins，ILs）

Mokhtar 等[7]发 现，IL-6-174 CC、IL-17F CC、IL-10-1082 GG 及IL-1RaVNTRA1A2 基 因 型 频 率 在ITP 患儿中均显著升高，并发现与新诊断的ITP 患儿比较，IL-10 GA 及IL-1Ra A1A1 的基因型频率在慢性ITP 患儿中显著升高。以上结果说明，IL-6-174 CC、IL-17F CC、IL-10-1082 GG 及IL-1RaVNTRA1A2 基因多态性与ITP 的易感性有关，且IL-10-1082 GG、IL-1RaVNTRA1A2 基因多态性是ITP 发展为慢性的危险因素。在Tolba 等[8]的研究中，IL-17F rs763780 的等位基因G 及基因型AG 的频率在ITP 中是下降的，并且此下降可增加罹患ITP 的危险；更进一步研究显示，与成人起病的ITP 比较，儿童起病的ITP 患者其基因G 的频率更低，与新诊断的及持续性ITP 比较，G 的频率在慢性ITP 中显著降低；与AG基因型比较，AA 基因型患者在初诊时血小板减少更为严重。以上结果说明，IL-17F rs763780 基因多态性与ITP 患者的发病年龄、易感性及严重程度有关。Mokhtar 等[7]指出，IL-10-1082 GA 是ITP 发展为慢性的危险因素，但Ou 等[9]却认为其是急性ITP 的危险因素。分析原因在于，Ou 等[9]并未发现IL-10-1082A/G 与ITP 有确实而充分的关联，这可能是导致两种完全不同结果出现的原因。

4.2 干扰素（Interferon，IFN）

Rezaeeyan[1]等在其2017 年的文献中报道IFN-γ+874 TT 为ITP 进展的危险因素，但其本人在2019 年最新的研究[10]中又提出了不同意见，称IFN-γ+874 A/T 多态性与ITP 发病机理无关，但其同时也指出受限于样本量及纯合子TT 基因型病例的缺乏，此试验需要在扩大样本量后重新进行。Lee 等[11]指出，IFN-γ+874 T 可增加ITP 的易感性，并且还发现该基因多态性在多种自身免疫性疾病中与种族的关系，如果采用homozygote contrast 分析，T 等位基因更多地被发现在拉丁美洲，而不是在白种人或是亚洲人中，但若采用dominant model 分析，IFN-γ+874T/A 遗传多态性则更多地出现在白种人及中东人群中。

4.3 肿瘤坏死因子超家族

4.3.1 肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α） TNF-α 可增强巨噬细胞的吞噬作用。Rezaeeyan 等[1]指出，在ITP 患者中，T 细胞毒性细胞（TCD8+）上TNF-α 的表达是增加的，且这种表达的增加可导致血小板的破坏。Rs1800629（TNFα-308G ＞A）即可增加ITP 中TNF-α 的表达。有趣的是，这一多态性似乎与种族差异有关。一项Metaanalysis 指出，TNF-α-308G/A 在白种人中与ITP 的发展有关，但在亚洲人中无相关性，同时在白种人中，其A 等位基因（AA+AG）与ITP 的发病机制是有关的[12]。在儿童中亦有类似的报道。有研究[7,12]认为，TNF-α-308 与儿童ITP 关系密切，但 Okulu 等[13]持有不同的意见。值得注意的是，Mokhtar 等[7]纳入的研究对象为埃及儿童，而Okulu 等[13]纳入的研究对象则是土耳其儿童，这再次提醒我们种族差异可能影响该基因多态性的表达。

4.3.2 肿瘤坏死因子-β（Tumor necrosis factor-β，TNF-β） Rezaeeyan 等[1]指 出， 对 于 有 幽 门 螺杆菌感染的ITP 患者来说，在清除该细菌后，有TNF-β+252 G/G 的患者其血小板计数可显著增加。Yadav 等[14]在印度ITP 患者中发现TNF-β+252 AG与持续性ITP 有关，Morgan 等[15]在埃及儿童的ITP研究中却未发现二者的关联。分析这两项研究，其结论的截然不同可能与所纳入患者的种族及年龄有关。

4.3.3 肿瘤坏死因子配体超家族成员13B（Tumor necrosis factor ligand superfamily member，TNFSF13B） NFSF13B 又 被 称 为B 细 胞 活 化 因 子（B-cell activating factor，BAFF），研究表明其-871T/C多态性参与了TNFSF13B 的表达及ITP 抗体的产生，从而导致血小板的破坏及巨核细胞生成的抑制，其可作为一类生物标记监控ITP 的进展[1]。

4.4 趋化因子（IFN-γ-inducibleproteinof10kil odaltons，IP-10）

Zhang 等[16]发现IP-10（-201 G/A）与ITP 的易感性相关，其AG+AA 基因型在ITP 患者中显著升高，且相较于GG、AG、AA 基因型均能显著提升IP-10的水平，从而参与ITP 的发病。

5 细胞因子调节分子

5.1 NLRP3（NACHT，LRR，andPYDdomaincontainingprotein3）

Qiao 等[17]阐明了NLRP3 在ITP 发病机理中的作用，但其多态性是否也有类似作用呢？ NLRP3 活化 的 启 动 子 即NF-κB。Yu 等[18]发 现，NF-κB-94ins/del ATTG W 等位基因在ITP 患者中显著增多，其WW 基因型在WW、WD 及DD 三组基因型比较中最为显著，说明NF-κB-94ins/del ATTG 多态性与ITP 的易感性有关，W 等位基因或WW 基因型即为其中的关键。

5.2 大麻素受体2（Cannabinoidreceptor2，CB2）

Ezzat 等[19]发现携带有rs 35761398（Q63R）RR基因型的纳入者更易患ITP，且更易发展为慢性ITP，由此证实CNR2 Q63R 多态性与ITP 的易感性及慢性化密切相关。

6 信号通路抑制剂

6.1 T 细胞抗原受体（InhibitorofT-cellantigenrec eptor，TCR）抑制剂：蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22 型（Proteintyrosinephosphatasenonreceptorty pe22，PTPN22）

当淋巴细胞识别到自身抗原时，PTPN22 能通过抑制自身反应性T 细胞的活化及灭活相应的TCR 激酶而限制机体对抗原反应的程度。然而，其1858C ＞T 却破坏了这一免疫识别功能[1]。不仅是PTPN22 1858C ＞T，PTPN22-1123G ＞C 亦 被 证 实与ITP 的易感性有关，但这种差异仅在成人期发病及男性ITP 患者中观察到。

6.2 NF-κB-抑制剂：肿瘤坏死因子α 诱导蛋白3（tumornecrosisfactoralpha-inducedprotein3，TNFAIP3）

TNFAIP3 可 对 促 炎 症 信 号 通 路NF-κB- 及IRF3 依赖的基因表达途径起负向调节作用，从而减少自身免疫系统疾病的发生。Li 等[20]发现TNFAIP3 rs10499194 对降低ITP 的发病风险有积极的作用，并且与CC 基因型对比，CT 基因型及合并CT/TT 基因型的ITP 患者会有更高的TNFAIP3 表达，由此推断TNFAIP3 的CT 基因型对ITP 有保护性作用。

7 小结与展望

多种遗传多态性证明与ITP 的分期、易感性、危险度、进展及预后等相关，且年龄及种族差异亦参与其中。基于此，研究者们可从中发现新的切入点并进行更为深入的研究。同一SNP 的研究结果在不同研究者之间甚至于同一研究者之间会有矛盾，分析这种现象产生的原因往往与样本量小有关。因此，更大样本量、多中心合作的试验会更值得期待。