COVID-19心肌炎的研究进展

郭子源，刘一航(综述)，谭琳琳，李智博(审校)

(吉林大学第二医院心血管内科，吉林 长春 130041)

2019年12月，2019冠状病毒病(corona virus disease 2019，COVID-19)被首次报道[1]，分离出的病毒被鉴定为新的冠状病毒毒株，称为严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)，并且该病毒几乎快速地席卷全球，至2021年3月，超过220个国家被累及，确切的感染者总数已经超过1.1亿，而其中明确报告的死亡患者已超250万，且数值仍在上升。据Mahase研究估测，COVID-19的死亡率<1%，而且与年龄成正相关[2]，主要的致死原因是严重急性呼吸综合征和多器官功能障碍。我们通过Pubmed搜索：“COVID-19或SARS-CoV-2和心肌炎和个案报道”共获得179个结果，其中具有心脏核磁共振(cardiovascular magnetic resonance，CMR)检查且结果符合Lake Louise心肌炎诊断标准或具有心肌病理检查结果的病例被筛选出，作为确切的COVID-19心肌炎病例，共获得20个病例(出自19篇个案报道，其中一篇文章报道2例病例)，发现COVID-19心肌炎的发生率似乎不高，现对这些病例资料进行详细的汇总[3-21]。

有学者认为，SARS-CoV-2可以直接侵害心肌造成心肌炎，并认为心肌炎可能是COVID-19患者的主要死亡原因之一[22]。2020年美国心脏病学会杂志发布一篇关于SARS-CoV-2与心肌损伤的综述，认为在COVID-19中，心血管系统受累非常常见，而SARS-CoV-2造成的心肌损伤可能是由于病毒直接侵害心肌或者病毒侵害血管内膜造成微血栓形成所致[23]。本文将主要讨论SARS-CoV-2直接侵害心肌所致心肌炎方面的内容，并针对COVID-19心肌炎的流行病学、COVID-19与心肌炎关系、COVID-19心肌炎的临床表现及治疗进展等方面进行综述。

1 COVID-19心肌炎的定义及流行病学

COVID-19心肌炎属于病毒性心肌炎，但目前尚没有COVID-19心肌炎的明确诊断标准。病毒性心肌炎的诊断为：排除了其他引起急性心脏病的原因，近期有明确的病毒感染史，并且有以下条件之一者：①无法用其他原因解释的肌钙蛋白浓度升高。②提示急性心肌损伤的心电图改变。③超声心动图或CMR的心脏异常。若无明确症状，则诊断为可能的亚临床急性心肌炎，若有与急性心肌炎相符的四种临床综合征(急性心力衰竭、胸痛、晕厥先兆或晕厥、心肌心包炎)之一，则诊断为可能的急性心肌炎。如果有组织学或免疫组化证据，则可确诊为病毒性心肌炎[24]。

在COVID-19中，通过肌钙蛋白的升高及心电图的改变就怀疑发生COVID-19心肌炎是不恰当的，因为COVID-19能导致严重的肺部感染和缺氧，尤其是在发生急性呼吸窘迫综合征的情况下，严重的低氧血症导致心肌缺血、缺氧而出现心肌损伤或者诱发原有心血管疾病的加重，都可以造成肌钙蛋白增高及心电图的非特异改变[22-23]，这类急性心肌损伤的病例并不符合COVID-19心肌炎的诊断标准。一篇有关于住院患者死亡病例研究的文章报道，COVID-19死亡病例中有53%死于呼吸衰竭，7%死于循环衰竭，33%死于心肺衰竭，该文章分析其中部分死亡病例出现明确的心肌损伤，其原因可能是COVID-19心肌炎造成的[22]。但由于疾病爆发初始缺乏心肌炎诊断意识、方法及条件，无法提供有效的数据来评判COVID-19心肌炎的确切发病率及致死率。

COVID-19在性别上的区别尚无定论，但倾向于男性多于女性，尤其是重症患者[25]。在我们汇总的20例COVID-19心肌炎病例中，有15例男性，5例女性，似乎男性更易发生COVID-19心肌炎。在年龄上，从2～81岁都有COVID-19心肌炎的发生，无明确的差异。而疾病的危重程度与年龄也无相关性，1例2岁的婴幼儿出现严重的爆发性心肌炎、心力衰竭的表现[13]，且1例17岁黑种人男性因发生COVID-19心肌炎而猝死[18]，所以COVID-19心肌炎的发生率及病死率，并未表现出明显的年龄差别。

有人认为COVID-19感染可能存在人种差异。研究发现有色人种罹患COVID-19感染后的死亡率更高，这种差异更可能是与社会经济因素、种族人口结构和医疗健康水平不一致等因素有关[25]。血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)是SARS-CoV-2与宿主细胞膜结合并进入细胞内的关键位点，研究报道东亚人种组织表达定量显著高于其他人种，这意味着不同人种对SARS-CoV-2感染的敏感性可能不同[26]。我们汇总的20例COVID-19心肌炎病例，都具备心脏核磁检查或者心肌活检病理学结果，其中除1例黄种人[4]、1例黑种人[18]外，其余报道的病例都是白人且多数来源于欧洲发达国家，这说明发达国家医疗诊断水平更高、更具备诊断COVID-19心肌炎的能力，尚不能说明COVID-19心肌炎的易感性、发病率存在种族差异。COVID-19心肌炎的发病率及病死率是否有人种差异，尚有待今后的研究论证。

2 冠状病毒与心肌炎的关系

冠状病毒(coronavirus，CoV)是包膜病毒，病毒颗粒由外层的包膜和内层的核衣壳两部分构成。SARS-CoV-2为单股正链RNA基因组，该基因组编码10个基因，最终能产生27个蛋白质，在病毒复制和组装中具有多种功能，其中包括：①4种结构蛋白：核衣壳蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和刺突糖蛋白。②16种非结构蛋白(NSP1-NSP16)，它们是编码RNA的RNA聚合酶、解旋酶和病毒复制所需的成分。③7种辅助蛋白(ORF3a-ORF8)，它们在病毒复制或包装中的作用暂不清楚。中东呼吸综合征冠状病毒和SARS-CoV是SARS-CoV-2的近亲，在受感染动物的心脏组织中均被发现，这表明CoV在动物中具有心肌易感性[27]。尽管CoV不是病毒性心肌炎的常见致病原，但是在我们汇总的病例中，4个病例的心脏组织中查到SARS-CoV-2基因或观察到病毒颗粒，并出现心肌细胞坏死、水肿等炎症表现，说明SARS-CoV-2确实可以直接感染心肌细胞而导致COVID-19心肌炎。

SARS-CoV-2的感染，始于病毒S蛋白结构域跟宿主细胞表面受体的结合。配体结合后，病毒以类似于人免疫缺陷病毒的方式通过受体介导的内吞作用进入细胞，病毒S蛋白以前体形式被合成，被furin蛋白酶裂解为S1和S2两个子单元，S蛋白第二次裂解S2'暴露了融合肽，融合肽可以与宿主细胞膜受体结构域特异性结合，是病毒进入宿主细胞的必要条件。SARS-CoV-2的S蛋白在S1/S2连接处有一个furin蛋白酶裂解位点，这与SARS-CoV和其他密切相关的蝙蝠病毒不同。但是SARS-CoV-2与SARS-CoV相同的是，都通过S糖蛋白与ACE2结合进入人体细胞[27]。除了肝脏以外，几乎所有器官的动脉、静脉内皮细胞和动脉平滑肌细胞都表达ACE2，并且肺泡上皮细胞和小肠上皮细胞表达非常之高，而COVID-19最常见的受累器官是肺组织及胃肠道组织，这说明ACE2的分布与组织病毒易感性有关[23]。且ACE2在心肌细胞中也有很高的表达，所以SARS-CoV-2可以通过ACE2侵害心肌[28-29]。而在心力衰竭时ACE2表达上调，且肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)拮抗剂或他汀类药物，也可以促进ACE2上调，有可能增加COVID-19感染率及病死率[29]，这可能是患有心血管基础疾病的老年COVID-19患者病死率高的原因[2]。但是，不是所有的COVID-19病例都发生心肌损害，因为不仅是刺突糖蛋白及其受体影响了SARS-CoV-2对细胞、器官的易感性，而且其它“背景基因”，包括核衣壳、复制酶和辅助基因，也是细胞及器官易感性的重要决定因素[27]。

目前，COVID-19心肌炎的机制考虑如下可能：①通过与心肌中表达的ACE2的结合，直接伤害[23,28-29]。②由于感染引起的系统性炎症反应综合征和细胞因子风暴而引起的间接伤害[23,27]。③感染引起的心内膜炎及相关免疫反应[23,27]。

3 COVID-19心肌炎的临床表现

本研究所收集的COVID-19心肌炎的病例中，除了2例病例为感染SARS-CoV-2后6周左右迟发心肌炎[6,15]，其余的病例都是在感染病毒后急性起病。这些心肌炎病例的临床表现不尽相同，有些表现为呼吸困难(11例)、胸痛(5例)、晕厥(2例)，类似应激性心肌病的表现[11](1例)，重危病例表现为心动过速、心脏衰竭及心源性休克，其中心力衰竭13例、休克9例。这20例COVID-19心肌炎中，18例表现为单纯左心室受累，2例为双侧心室同时受累[15,19]。发生特殊的心律失常包括室性心动过速[10](1例)、三度房室传导阻滞[16](1例)、多发多源室性期前收缩合并室内传导阻滞[4](1例)。其中1例17岁的黑种人男性，发生心脏骤停，排除其他因素所致嗜酸粒细胞浸润，尸检诊断为嗜酸粒细胞性心肌炎，除外其他病毒感染且SARS-CoV-2检测阳性而诊断为COVID-19心肌炎[18]，分析该患者的猝死原因可能是COVID-19心肌炎所致的恶性心律失常。有人认为COVID-19患者中有较高的心律失常发生概率[22-23]，但这些报道为个案或单中心小样本研究，且无法明确是否既往有心律失常病史或是否继发于离子紊乱等因素，所以目前尚无法明确COVID-19心肌炎患者心律失常的发生率。

4 COVID-19心肌炎的检查

在这些COVID-19心肌炎病例中，检测过肌钙蛋白、B型利尿钠肽/ B型利尿钠肽N端前体(B-type natriuretic peptide/N-terminal pro-B-type batriuretic peptide，BNP/NT-proBNP)的结果均升高，升高程度不同。但肌钙蛋白、BNP/NT-proBNP等结果的改变并不是心肌炎的特异性变化。有人发现在COVID-19重症的患者中，因为严重的缺氧及肺部疾病，可以导致加重冠状动脉缺血缺氧或增加右心室压力，均可以造成肌钙蛋白及NT-proBNP的升高[23]。

与其他病毒性心肌炎一样，COVID-19心肌炎也可以导致心电图改变。在这20例COVID-19心肌炎病例中，绝大多数心电图异常并非特异性改变，如ST-T异常、PR段下移，但也有特殊的心律失常发生，如新发的束支阻滞、房室传导阻滞、室性期前收缩、室性心动过速等，发现COVID-19心肌炎可以出现各种类型的心律失常，这说明SARS-CoV-2不仅可以侵犯心肌细胞，而且可以累及心脏传导系统。有报道称约1/3的COVID-19重症病例出现了严重的窦性心动过缓，但并未出现暴发性心肌炎或心肌梗死的表现；也有报道COVID-19病例出现了心房扑动、心房颤动，但并不合并心肌损伤，分析这种房性心律失常可能与呼吸困难、严重缺氧造成的肺动脉高压影响了心房压力所致[23]。COVID-19患者可由于多种因素导致发生心律失常，但并不能说患者一定罹患了COVID-19心肌炎。

心脏彩色超声检查是较为便捷的心肌炎鉴别手段，心肌炎的超声心动图主要表现是心室收缩功能障碍、心室扩张和心包积液[24]。在这些COVID-19心肌炎病例中，做过心脏超声检查的病例，仅有4例的心脏彩色超声提示心脏结构、大小及功能无异常，13例出现了不同程度的心室收缩功能降低或心室扩大。CMR准确度更优于心脏彩色超声[24-25]，在所有做过CMR的COVID-19心肌炎病例中，均有心肌水肿、毛细血管渗出和(或)瘢痕形成的变化，及钆延迟强化(late gadolinium enhancement，LGE)，LGE对心肌炎与缺血性心肌损伤的鉴别有重要的价值。心脏增强CT检查时间短，可有效的除外缺血性心脏损伤，可以作为不耐受CMR检查的患者的理想替代方法。心内膜活检及病理检查发现典型的炎症浸润、冠状病毒颗粒或检测到心肌组织病毒基因复制是COVID-19心肌炎的确诊手段。在这些COVID-19心肌炎病例中，有7例有心肌活检或尸检心脏病理结果，有4例病理结果提示了严重的心肌炎表现；而另外3例心肌细胞内仅见少量的炎细胞浸润及病毒颗粒，且无严重的心肌坏死、纤维化，但这3例病例的心脏彩色超声却都有严重的心室扩大、左心室收缩功能下降的表现，BNP、肌钙蛋白及血液炎性介质水平均显著增高，说明心脏功能受损程度并不一定与病毒侵犯心肌的范围及程度成正比，可能还与病毒感染介导的炎症反应综合征或细胞因子风暴有关。

5 COVID-19心肌炎的治疗

COVID-19心肌炎的治疗，尚无特异之处，具体治疗策略同其他病毒心肌炎[24]。预防SARS-CoV-2的感染才是最重要的。而针对SARS-CoV-2特异性抗病毒药物及疫苗目前尚无确切结论，部分疫苗仅处于限制性使用阶段。通常心肌炎所引起的心脏扩大、心力衰竭，使用RAAS拮抗剂是推荐的[24]，但在COVID-19心肌炎中有一定的争议。鉴于SARS-CoV-2与ACE2结合后进入宿主细胞，有学者认为使用RAAS拮抗剂可能获得临床益处[28]。但使用RAAS拮抗剂能导致ACE2的上调，且ACE2表达程度与COVID-19感染率成正相关，所以有些学者认为ACE2上调可能增加SARS-CoV-2侵入人体机会，而增加感染风险，由此认为RAAS拮抗剂可能对COVID-19不利[29]。所以对COVID-19是否使用RAAS拮抗剂，尚无定论。因此，在无明确证据的情况下，美国心力衰竭学会、美国心脏病学会和美国心脏协会联合声明建议罹患COVID-19且正服用RAAS拮抗剂的患者继续使用RAAS拮抗剂，直到有确切的RAAS拮抗剂对COVID-19有益还是有害的证据问世后，再给出明确的RAAS拮抗剂使用建议[30]。重症COVID-19心肌炎发生重症心力衰竭、休克概率高，应用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)主动脉内球囊反搏(intra-aortic balloon pump，IABP)等生命支持有助于帮助患者渡过难关，在我们汇总的COVID-19心肌炎病例中，3例危重病例启用了ECMO、IABP进行生命支持[5,16,20]，患者心功能及休克状态得到了显著的改善，但有1例患者仍最终死于革兰阴性杆菌感染的败血症[20]，考虑与ECMO、IABP侵入有关，所以应用经皮生命辅助装置时需注意避免侵入操作相关的感染。

6 总结

因为COVID-19心肌炎病例差异较大，且很多病例检查手段不完善，以至于无法对发病率、病死率做出有意义的统计及分析。但似乎心肌炎在COVID-19中发生率并不高，有些心肌炎与肺炎合并存在，有些仅以心肌受累为唯一表现，轻重程度因人而异且与年龄似乎无关。肌钙蛋白、BNP/NT-ProBNP在所有的COVID-19心肌炎中均有升高，但升高程度相差较大，心电图改变多无特异性，CMR对心肌炎的诊断有重要价值。SARS-CoV-2通过ACE2侵入人体，使得RAAS拮抗剂的使用出现争议，是否获益目前仍无定论，尚需更多的研究及数据证实。若COVID-19病例治疗过程中突然恶化伴有心脏症状，应高度怀疑有COVID-19心肌炎可能性，尽早完善肌钙蛋白、BNP/NT-ProBNP、心脏彩超、CMR等检查有助于早期明确诊断，ECMO、IABP有助于COVID-19心肌炎危重患者渡过难关，但也应警惕持续侵入性器械辅助治疗所带来的菌血症、败血症的风险。目前的疫苗研究与病毒变异性相互交织，病毒快速变异，使疫情难于控制，而疫苗研制方兴未艾，仍处于限制性使用阶段，国际上对于目前疫苗的安全性、有效性评判仍悬而未决，同时快速、显著变异的病毒能否对现有的疫苗逃逸尚未可知。抗疫之重，需要全人类的付出与努力。