慢性阻塞性肺疾病合并轻度认知障碍干预研究进展

陈柏茹，陈贵华

重庆医科大学附属第二医院，重庆 401000

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）以呼吸道症状和气流受限为特征，在全球具有高发病率和死亡率的特点。已有数据显示，2017 年，我国40 岁以上的人COPD 患病率为13.6%，造成经济、社会、医疗的巨大负担[1]。除此之外，COPD的肺外共病，如心力衰竭、骨质疏松症、肌肉萎缩也显著增加了疾病负担。轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)是一种常见的COPD 肺外共病[2]，极大影响着病人生存率和生活质量。MCI 是认知功能处于正常和痴呆之间的过渡状态，是痴呆诊断的先兆。一项前瞻性研究显示，COPD 病人3 年中的MCI 发生率为18.8%，非COPD 人群MCI 发生率为14.6%，控制混杂因素后，COPD 病人发生MCI 和痴呆的风险分别是非COPD 人群的1.48 倍和1.89 倍[3]。另一项病例对照研究显示，COPD 病人MCI 发生率为57.71%，是与之年龄、性别相匹配的健康人群MCI 发生率的1.57倍[4]。COPD 病人在疾病发生、发展过程中出现不同程度的认知功能损害会导致病人用药和氧疗依从性差，自我管理能力下降和疾病控制不佳，再入院率、致残率和病死率增高。据报道，每年有10%～15% 的MCI 病人转换为痴呆病人，MCI 被认为是一种潜在的可逆状态，一些被诊断为MCI 的个体会恢复正常的认知功能[5]。因此，MCI 也被许多研究者视为进行干预的“窗口”，以延缓痴呆发展。目前，对COPD 合并MCI 的认识尚不全面，本综述旨在描述COPD 病人合并MCI 的脑功能改变和目前的治疗干预方法，进而为临床实践提供指导。

1 COPD 病人脑功能改变的机制

COPD 是一种慢性、进行性气流受限综合征，会导致脑部慢性缺氧，逐渐引起病人脑功能改变。早在20世纪30 年代，人们就开始研究缺氧病人的脑电图记录，发现神经元活动对大脑氧供应的变化非常敏感[6]。随后研究发现，正常的大脑功能高度依赖氧气，长时间的慢性缺氧，可导致神经元细胞丢失与死亡，使神经元和胶质细胞释放促炎症因子，导致神经毒性[7]。缺氧还被证明与神经元周围微环境改变、突触传递受抑制等有关[8]。一项病例对照研究分析了稳定期COPD 病人和相匹配的健康人群的脑灰质密度与认知功能情况，发现COPD 病人的边缘和边缘旁结构、右直回、左中央前回、双侧颞上回、双侧前岛等灰质密度较对照组明显降低，而这些区域的灰质密度与血氧分压（PaO2）降低呈正相关，并与更差的视空间记忆能力、执行能力有关，提示脑灰质受损可能是由于长期血氧供应不足导致[9]。可见，长期慢性缺氧可引起大脑结构变化，进而引起脑功能改变。此外，吸烟是COPD 合并MCI 的一项独立危险因素。吸烟会增加血液中一氧化碳（CO）和二氧化碳（CO2）水平，导致高碳酸血症[10]。烟草烟雾中含有金属铅，长期接触铅是认知功能恶化的一个重要危险因素，烟草烟雾中另一种成分镉和许多自由基也具有神经毒性[11]。同时，烟草中的尼古丁可启动氧化应激、tau 蛋白磷酸化，导致谷氨酸神经毒性、脂质过氧化、蛋白氧化、脱氧核糖核酸（DNA）损伤等[12]。此外，吸烟还可通过影响肺功能间接影响脑功能。对469 名40～60 岁成人进行横断面调查发现，肺功能降低与整体脑萎缩、较大的白质病变体积、较慢的信息处理速度有关[13]。

2 干预措施

2.1 药物治疗

2.1.1 中药制剂 目前对COPD 病人进行药物治疗提高认知功能的研究尚匮乏。陈海燕等[14]的临床随机对照试验表明，对COPD 合并MCI 病人使用玉屏风颗粒持续治疗8 周，并在治疗前后用蒙特利尔认知评估量表对病人进行认知功能评估，结果显示，病人各认知领域得分均得到有效提高。冯超[15]对COPD 合并MCI 病人在常规治疗基础上加用平喘固本汤，连续治疗3 个月后，病人认知功能得分得到提高。两者皆从中医角度出发，认为肺气亏虚是COPD 与MCI 共同的病因病机，玉屏风颗粒和平喘固本汤均有补益肺气的功效，在COPD 病人长期调理治疗中具有一定临床价值，但仍缺乏大样本、长期的前瞻性实验对其认知功能改善作用予以验证。

2.1.2 西药 抗炎药物罗氟司特除可以降低COPD病人疾病恶化风险，改善肺功能外，还可能有益于中枢神经功能。在Feng 等[16]的研究中，持续3 周给痴呆小鼠服用磷酸二酯酶4 型抑制剂罗氟司特后，小鼠学习和记忆能力得到有效改善，其机制为罗氟司特可通过改善环磷酸腺苷通路及抑制炎症通路等改善认知功能。另一种潜在治疗药物消旋-3-丁基苯酞是针对导致COPD 病人MCI 的氧化机制发挥作用。Min 等[17]通过模拟COPD 病理生理状态，建立慢性低氧高碳酸血症动物模型，对Dl-3n-丁基苯酞组大鼠进行治疗，2 周后大鼠空间学习能力和记忆力明显高于未经治疗的大鼠组。以上研究为COPD 合并MCI 的药物治疗提供了新见解和新思路。

2.2 非药物干预方法

2.2.1 氧疗 氧疗可减少低氧血症对中枢神经功能的影响，是一种被普遍认可的治疗COPD 和MCI 的方法。1974 年，Block 等[18]对12 例 低 氧 血 症COPD 病 人进行4 周氧疗，结果显示病人认知测试得以改善。Dal Negro 等[19]在研究中比较了长期吸氧COPD 病人和按需吸氧COPD 病人的认知功能，表明按需吸氧的COPD 病人比长期吸氧的COPD 病人认知功能得分低，认为进行长期吸氧能够减轻COPD 引起的认知功能恶化。另一项多中心前瞻性队列研究中，203 例低氧血症COPD 病人被随机分为持续24 h 吸氧组和夜间12 h 吸氧组，经至少1 年随访后发现，持续24 h 吸氧组死亡率低于夜间12 h 吸氧组，差异有统计学意义[20]。造成这种差异的原因尚不清楚，但发现持续24 h 吸氧组脑功能受损程度低于夜间12 h 吸氧组，提示持续氧疗可能可以改善COPD 病人认知功能及预后。也有研究发现，长期24 h 吸氧组病人的认知功能评分低于非长期吸氧组，原因可能为很多长期24 h 吸氧组病人由于经济或适应性问题未完全坚持长期吸氧[21]。提示，在长期氧疗效果确切的情况下，应注意提高病人氧疗依从性。

2.2.2 肺康复 肺康复是一个多学科团队参与的治疗方法，包括对病人进行全面评估后为其制定个性化的运动计划、健康教育、心理干预等，目的在于改善慢性呼吸系统疾病病人的身心状况、促进病人长期坚持增进健康的行为[22]。近年来，肺康复也被提议作为COPD 病人合并MCI 的一种治疗方法，因为身体活动能力下降也同样是COPD 病人合并MCI 的危险因素[23]。Andrianopoulos 等[24]对60 例COPD 病 人 进 行 为期3 周的肺康复训练，结果发现，合并MCI 的病人进行肺康复训练后语言流畅性和视空间能力得到改善，未合并MCI 的病人完成肺康复训练后表现出更好的语言和执行能力，病人整体认知功能较3 周前均得到显著提高。France 等[25]进行的前瞻性研究纳入65 例COPD 稳定期病人和45 例COPD 急性期康复出院病人，对COPD 稳定期病人进行1 周2 次的有氧运动、抗阻训练和疾病相关健康教育，COPD 急性期康复出院病人自然恢复，对所有病人进行基线和6 周后认知功能评估，结果表明，肺康复训练可以改善病人认知功能，而COPD 急性期康复出院病人的认知功能没有得到自然恢复，表明COPD 急性期康复出院病人也需要进一步参与肺康复训练。以上研究皆表明，短期肺康复训练对COPD 病人的认知功能改善具有有效性，但认知功能能否在长期肺康复训练中受益尚无确切结论。Emery 等[26]对28 例COPD 病 人 进 行1 周5 次 的 课程培训，包括45 min 的有氧训练（蹬自行车、手臂测力、步行）、20 min 的力量训练（伸腿、压腿、头顶按压、蝴蝶式扩胸等）、15 min 的拉伸运动,课程持续5 周，期间伴随教育讲座、压力管理和心理社会支持培训等，并为病人制定个性化的家庭运动计划，运动干预结束1年后联系所有病人，对其进行完成运动的自我报告测量，结果表明，1 年中有11 例（39%）病人按照规定的运动方案坚持锻炼，这部分病人的运动耐力和认知功能没有得到提高，只是维持了原有水平，而未坚持运动的病人认知功能有所下降。说明持续锻炼可以预防病人认知功能下降，但是否能提高认知功能水平还需要进一步研究探讨。

2.2.3 认知训练 认知训练可以通过对记忆、注意、执行加工过程等不同认知领域开展训练提升认知功能[27]。Basak 等[28]的一项针对随机对照研究的Meta 分析结果显示，认知训练可以有效改善健康老年人和MCI 病人的认知功能，但针对COPD 病人的认知功能训练相关研究较少。Park 等[29]对30 例COPD 病人进行2 周6 个疗程的注意力、记忆力、语言、视空间、执行能力等功能训练，比较训练前、训练后、训练后4 周的认知功能情况，结果表明认知训练可以改善COPD 病人的认知功能。但Incalzi 等[30]进行的一项随机对照试验表明，对COPD 病人进行注意力、学习能力、逻辑演绎思维训练，持续6 个月后，病人除语言流畅性和记忆力有改善外，整体认知功能水平没有得到提高，这可能与训练时长、训练强度有关。由于该试验中记忆力得到提高，为进一步探索，Van Beers 等[31]对33 例COPD病人进行12 周的工作记忆强化训练和12 周的工作记忆维持训练，训练内容包括视觉空间广度任务（在计算机屏幕上的4×4 网格中改变颜色，参与者必须使用电脑鼠标按顺序点击改变的颜色）、向后数字跨度任务（几个数字1 次1 个地出现在电脑屏幕上，参与者必须使用电脑鼠标或键盘上的数字键以相反顺序重现这个序列）和字母跨度任务（几个字母在电脑屏幕上呈圆形排列，然后指出这个圆圈中的一个位置，参与者必须使用键盘输入相应的字母）；与安慰剂组病人比较基线、12 周后、24 周后的认知功能，发现工作记忆训练未能提高病人的整体认知功能。可见，认知训练是否能改善以及如何改善与维持COPD 病人的认知功能，目前尚无确切答案。

2.2.4 营养干预 营养干预可能是治疗COPD 病人MCI 的潜在方法之一。临床研究表明，地中海饮食、停止高血压饮食或两者联合的推迟神经元退化的地中海式干预法有利于认知功能改善[32-34]，n-3 多不饱和脂肪酸、尿苷、辅助因子和维生素的组合也被证实对认知功能有正向影响[34-35]。可见，一些特定的饮食方法或在饮食中补充特定营养素对改善认知功能是有效的，且这些营养干预较容易被运用于病人日常生活中，但也需要更多研究评估这些方法在COPD 病人中的有效性和可行性。

3 小结

随着老龄化社会的到来，COPD 患病率逐渐攀升，MCI 作为COPD 病人的一个高发肺外合并症，也带来严重的预后问题。护理人员应多关注病人的潜在MCI，以防其对病人的自我管理和健康结果产生重大影响。早期发现病人脑功能改变并及时给予有效的治疗干预措施减少病人认知功能下降，可减少病人疾病负担、提高生存率并改变其生活质量。但目前针对COPD 病人认知功能损害的治疗方法仍不够明确，未来研究可着眼于探索进一步的治疗方法，尤其是非药物干预手段，可将多种非药物干预手段进行联合运用，进行多地区、多中心、大样本的随机对照研究，并进行长期随访，同时在干预前后配合影像学检查，证实病人客观存在的认知损害，观察脑功能变化。