氨基酮戊酸光动力治疗阴道上皮内瘤变的价值初探

杨光，吴寒舒，朱颐，姚凤球，陈纲，雷蕾

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)妇产科，合肥 230001

阴道上皮内瘤变(VaIN)是指发生在阴道的鳞状上皮不典型增生及原位癌的一组疾病，临床少见，与人类乳头瘤病毒(HPV)感染、宫颈癌前病变、宫颈癌(CC)的发生密切相关，可进展为阴道浸润癌，治疗困难且容易复发[1]。针对VaIN，有药物治疗、物理治疗、手术切除和放疗等方法，但由于存在粘连狭窄、病变残留、复发等缺点，目前尚无统一规范的治疗指南[2]。氨基酮戊酸光动力疗法(ALA-PDT)作为一种接近无创的技术，在皮肤黏膜浅表型病变以及HPV感染疾病的治疗上具有独特优势，现已被写入相关临床指南、专家共识和皮肤性病学教材中[3]。在妇科领域，有许多ALA-PDT治疗宫颈病变、外阴疾病的研究，但有关ALA-PDT治疗VaIN方面，国内外的文献报道却很少[4]。本文通过分析行ALA-PDT治疗的24例VaIN患者的临床资料，对其治疗的疗效和安全性进行初步评价。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2020年2月至2021年5月在中国科学技术大学附属第一医院南区接受ALA-PDT治疗的24例VaIN患者，年龄32～64岁，高危型HPV检测阳性，经阴道镜下活检确诊为VaIN，自愿接受治疗并签署治疗同意书。无急性生殖道炎症，无红、蓝光或卟啉过敏及卟啉症，无严重肝肾功能损害或免疫功能异常。本研究经中国科学技术大学附属第一医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 使用上海复旦张江生物医药公司生产的盐酸氨基酮戊酸(ALA)(118 mg/支)光敏剂，每支加入0.5 mL温敏凝胶配制成20%ALA溶液，阴道镜检查确定病灶后，将经20%ALA溶液浸润的薄棉片，按118 mg/cm2的标准敷于病灶处，塞入避孕套包裹的纱布卷固定后封包，持续敷药3 h；用武汉亚光医疗器械公司生产的LED-IB及LD600-C光动力治疗仪，输出波长635 nm红光照射30 min，照射能量80～100 J/cm2。合并宫颈上皮瘤样病变(CIN)的同时予以治疗。每7～14 d治疗1次，共治疗6次，治疗期间禁止性生活。

1.3 随访及疗效判定 治疗结束1个月左右行阴道镜下阴道壁多点组织活检评估病变治愈情况，若病理为阴性则为治愈，若病理与治疗前相同，则为病变持续，若病理较治疗前升级则为进展。治愈患者在随访期间转诊阴道镜后，行阴道壁多点活检病理提示VaIN为复发。3个月左右行高危型HPV检测评估HPV感染清除情况。至末次随访时，每6个月行液基细胞学检测系统(LCT)、HPV和(或)阴道镜检查评估复发情况。治疗结束1个月左右行阴道镜检查，并取阴道壁多点组织活检。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计学软件分析数据，计数资料以例数与百分比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征 患者年龄32～64岁，中位年龄50.5岁，7例患者因接触性出血、血性白带等症状就诊，其余无明显临床症状。14例为VaIN Ⅰ级，10例为VaIN Ⅱ/Ⅲ级。11例合并CIN，其中2例已行锥切手术。10例为子宫切除术后患者，手术指征为宫颈癌(5例)、CIN(3例)、其他妇科疾病(2例)。HPV 16/18感染11例(45.8%)，其他高危型HPV感染13例。18例(75.0%)为阴道壁多发病灶，6例为局限单发病灶。见表1。

表1 24例VaIN患者疾病特点(例)

2.2 治疗效果 患者治疗6次，治疗后1个月行阴道镜下活检，病理提示阴道壁病变治愈20例(83.3%)，持续存在4例，进展0例；VaIN Ⅰ级病变治愈率85.7%(12/14),VaIN Ⅱ/Ⅲ级病变治愈率80.0%(8/10),差异无统计学意义(P>0.05)。3个月复查HPV转阴率63.6%(14/22，2例未愈的VaIN Ⅱ/Ⅲ更改治疗方案，未纳入统计)，其中HPV 16/18转阴率60.0%(6/10)，其他高危型HPV转阴率66.7%(8/12)，差异无统计学意义(P>0.05)。治愈的病例随访6～18个月未见复发。治疗过程中患者均无明显不适，5例诉治疗后阴道分泌物增多，后自行好转，无阴道壁粘连等不良反应发生。见表2。

表2 24例VaIN患者的治疗效果

3 讨论

VaIN是一种比较少见的疾病，既往报道的年发病率仅为0.2/10万～2/10万，占女性下生殖道上皮内瘤变的0.4%左右[5]。近年来，随着技术水平的提高，其检出率呈上升趋势。由于阴道壁解剖及功能的特殊性，VaIN的处理一直是棘手的临床问题。对于VaIN，目前争议焦点在于是否应该治疗及最佳治疗方案的选择上。低风险的VaIN Ⅰ级病变，存在自然消退的可能，可严密随访观察[2]；VaIN Ⅱ/Ⅲ级病变及合并 CC 和 CIN、既往因 CIN 行子宫切除的VaIN Ⅰ级病变，存在进展为浸润癌的风险及较高的复发率，推荐积极干预[2,5-6]。VaIN的治疗方法有药物、CO2激光、环形电切术(LEEP)、电灼、手术切除、腔内放疗等，这些方法均难以精准、靶向地杀死病变组织和HPV感染细胞，存在创伤大、不良反应多、复发率高等弊端。Hodeib等[5]报道，随访观察、药物治疗、CO2激光、手术切除的远期复发率达38%～75%，从长远角度看，许多方法几乎是无效的。

ALA-PDT是一种药械结合治疗技术，治疗原理为光敏剂氨基酮戊酸能被生长异常、增生活跃的组织选择性地吸收、浓集并转化为内源性强光敏物质原卟啉Ⅸ(PpⅨ)，PpⅨ经特定波长的红光照射激发后，在病变组织内产生细胞毒活性氧，使细胞坏死、凋亡，从而杀死病变细胞[7]。与传统疗法相比，ALA-PDT具有选择性高、副作用轻微、几乎没有创伤、不易耐药、可反复治疗、操作技术简单等优点，目前已成为尖锐湿疣、光化性角化病、皮肤基底细胞癌等疾病的一线疗法[3]。近年来，有许多ALA-PDT治疗CIN并取得良好效果的报道。上海交通大学附属仁济医院一项纳入297例CIN Ⅰ级病变伴高危HPV感染患者的随机对照研究[8]表明，ALA-PDT治疗后4～6个月的病灶消退率与传统的CO2激光治疗相当，但治疗后12个月ALA-PDT组的病灶消退率、HPV再感染率均显著优于CO2激光组，表明ALA-PDT长期疗效优于CO2激光、更有利于减少复发。日本名古屋大学的一项前瞻性研究[9]显示，局部使用ALA-PDT治疗51例CIN Ⅰ～Ⅲ级病变患者，96.1%的患者表现出了积极效果，其中70%的患者完全缓解，79.4%的患者HPV转阴。2015年发表于AJOG上的一项随机双盲对照研究[10]也证实，PDT不仅能帮助CIN Ⅱ级病变逆转，治疗后6个月HPV 16/18的清除率也显著高于安慰剂对照组。基于VaIN与CIN的相似性，推断ALA-PDT对VaIN可能也有同样效果。本研究中有83.3%的VaIN应用ALA-PDT后病变治愈，63.6%的HPV感染得到清除；进一步比较发现，VaIN Ⅰ和VaIN Ⅱ/Ⅲ级病变治愈率，HPV 16/18和其他高危型HPV的清除率差异无统计学意义；这与胡瑞等[11]的研究结果相似，证实ALA-PDT对VaIN也有较好的治疗效果。

高危HPV持续感染被认为是VaIN复发的主要因素，研究[12]显示，ALA-PDT不仅能靶向杀死病变和HPV感染细胞，还通过使核酸链断裂、碱基位点缺失等机制阻止整合后的病毒核酸复制[13]；此外还增加局部CD4+、CD8+T淋巴细胞数量，增强自然杀伤细胞活性，提高机体长期抗病毒能力[14]；这些机制理论上使ALA-PDT对减少复发具有优势。本研究中的20例治愈患者在随访期间未见复发，显示了ALA-PDT在降低复发率上的巨大潜力。

阴道壁富含血管丛，厚度仅约4 mm，且紧贴膀胱、尿道和直肠。传统的切除手术等有创治疗手段，操作技术难度大，容易引起出血、感染、狭窄、瘢痕甚至穿孔等。放疗的疗效肯定，但阴道粘连狭窄、膀胱直肠等邻近脏器放射性损伤严格限制了其应用。近年来应用较多是CO2激光，其较既往的治疗手段更为安全，且有不错的效果，但缺点在于其对医师的操作技术要求很高、需要精准地控制治疗深度，并且对多发病灶，可能导致阴道壁粘连、疼痛等副作用[15-16]。相比其他方法，ALA-PDT为靶向治疗，不会损伤邻近正常组织和脏器，操作技术简单，安全性更高。本研究中的24例患者治疗后无一例发生并发症，验证了该方法的安全性。

因此，本研究认为，ALA-PDT是治疗VaIN安全有效方法，且有助于部分HPV感染的清除、对减少VaIN的复发有巨大潜力，值得应用和推广。但由于本研究VaIN病例很少，该结论未来还需要多中心、大样本的长期随访研究来进一步验证。