生活方式干预对超重/肥胖合并高胰岛素血症者代谢的影响

苗新宇，杨帆，谷昭艳，闫双通，田慧，李春霖

1.中国人民解放军总医院第二医学中心内分泌科 国家老年疾病临床研究中心，北京 100853；2.中国人民解放军总医院医疗保障中心药剂科

肥胖和超重与糖尿病密切相关，我国大规模的流行病学调查显示肥胖人群中糖尿病的患病率为正常体重人群的2.6～3倍，超重或肥胖者是患糖尿病的极高危人群[1-2]。生活方式干预是逆转或延缓糖耐量减低(IGT)向糖尿病发展的有效措施[3]，本团队前期证实了正常血糖-高胰岛素血症(NGT-HIns)人群2年转化为糖代谢异常比例是正常血糖正常胰岛素(NGT-NIns)人群的3倍[4]。高胰岛素需求才是糖尿病的病因，是B细胞去分化的始动因素[5]。本研究对超重/肥胖合并高胰岛素血症者进行单纯生活方式干预，观察代谢指标变化，分析高胰岛素血症改善的相关因素，探讨对高胰岛素血症人群的有效干预措施。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2021年5月北京市某单位年度体检人群中超重/肥胖合并高胰岛素血症(空腹血清胰岛素≥15 mU/L)者按随机数字表法分为对照组(44例)、生活方式干预组(40例)。对照组男39例，女5例，年龄(40.6±13.3)岁；干预组男33例，女7例，年龄(42.7±13.0)岁；2组年龄、性别、体重指数(BMI)、腰围、臀围、吸烟史、饮酒史、血压、血脂、血尿酸、肝肾功能，及75 g 葡萄糖耐量试验(OGTT)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)、空腹胰岛素(FIns)、2 h胰岛素(2 hIns)、糖化血红蛋白(HbA1c)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经中国人民解放军总医院伦理委员会批准(编号：S2021-029-01)。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)BMI≥24.0 kg/m2；(3)FIns≥15 mU/L。排除标准：(1)FPG≥7 mmol/L，或75 g OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L或已诊断糖尿病；(2)感染、外伤等应激状态；(3)严重全身性疾病(心、肝、肾、肺等疾病，严重感染，精神病，结缔组织疾病等)；(4)3个月内使用过激素(全身性)等影响糖代谢的药物；(5)孕妇、准备妊娠妇女、哺乳期妇女。

1.3 研究方法 入组患者统一行75 g OGTT，检测FPG和2 hPG、FIns和2 hIns，评估糖代谢水平。2型糖尿病、糖耐量异常诊断标准参照《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[6]标准。符合入组条件者按随机数字表法分为对照组、生活方式干预组，记录基线人口学特征、既往健康状态及血清学指标。对照组不进行任何干预，生活方式干预组进行教育及生活方式管理。生活方式管理包括：(1)计算每日推荐主食量，调整进食顺序，先进食蔬菜、汤类，后主食；(2)饮食中脂肪含量低于每日摄入总量的30%，食用油每日20 g(约2汤勺)，禁食高脂肪食品(如肥肉、油炸食品)及高糖食品(如糕点、糖果、含糖饮料)；(3)运动每周至少进行中等强度活动150 min，包括快走、慢跑、游泳等。研究者分组进行监督管理，每月进行教育，电话、微信随访，登记饮食运动执行情况，记录体重、腰围变化及健康状况。52周复查75 g OGTT及其他代谢指标，评估体重、腰围、糖代谢状态及其他代谢指标(血压、血脂、血尿酸)变化。

2 结果

2.1 52周后2组患者代谢指标比较 与对照组比较，生活方式干预组患者52周后血压、75 g OGTT FPG、2 hPG、HbA1c、血脂及尿酸水平差异无统计学意义(P>0.05)。BMI、腰围、臀围均降低(P<0.01),75 g OGTT FIns、2 hIns均有所改善(P<0.05)，且ALT水平更低。见表1。

表1 52周后2组患者代谢指标比较

2.2 生活方式干预52周前后糖代谢指标比较 干预组生活方式干预52周后，75 g OGTT FPG、FIns、2 h Ins均较干预前降低(P<0.05)。HbA1c亦呈下降趋势，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。分析生活方式干预52周后糖代谢状态转归情况可见，对照组基线时存在9例糖耐量异常者，52周后75 g OGTT符合糖耐量异常者7例；而生活方式干预组基线时糖耐量异常者11例，干预52周后糖耐量异常者降至3例，有8例患者(72.7%)逆转为糖耐量正常者。

表2 干预组生活方式干预52周前后糖代谢指标比较

2.3 52周后高胰岛素血症转归相关影响因素分析 分析52周后对照组与生活方式干预组高胰岛素血症状态相关因素，结果发现生活方式干预组体重变化百分比与高胰岛素血症呈负相关(P<0.01)；2组腰围变化均与高胰岛素血症呈负相关(P<0.01)；见表3。年龄、性别、基线BMI、血糖、血脂、血尿酸及肝肾功能与52周高胰岛素血症情况无相关(P>0.05)。

表3 52周后高胰岛素血症相关因素分析

3 讨论

有学者认为肥胖引起胰岛素抵抗导致高血糖，胰腺β细胞分泌更多的胰岛素以维持葡萄糖稳态，从而导致高胰岛素血症的发生。然而，临床观察到高血糖症通常是从肥胖到2型糖尿病进程中的最终表现，且已有研究证实高胰岛素血症发生在胰岛素抵抗、肥胖和(或)高血糖之前[7]，高胰岛素血症可能是糖尿病等代谢性疾病风险的最早预测指标[8]。以色列一项对515 名基线年龄(49±7)岁血糖正常者进行的长达 24年随访研究显示，最终49.7%的个体出现糖耐量异常，校正种族、年龄、性别、血压、FPG和BMI后，空腹高胰岛素血症是进展为血糖异常的最强预测因子(优势比OR=1.79)，提示空腹高胰岛素血症有助于在糖耐量正常人群中早期识别糖尿病潜在高风险者[9]。此外，高胰岛素血症被认为是心血管疾病、炎症、肿瘤和过早死亡的重要病因，使过高血浆胰岛素水平降低的干预措施可能在预防和治疗衰老相关疾病、肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和癌症方面发挥关键作用[7,10]。本研究聚焦超重/肥胖人群中高胰岛素血症患者，通过生活方式干预发现，饮食、运动管理可有效降低BMI、腰围、FPG、FIns、2 hIns水平，使糖耐量异常者逆转为糖耐量正常者。

短期极低热量饮食的研究发现，控制饮食期间肥胖患者肝脏胰岛素清除率增加，血浆胰岛素水平下降，支持能量限制可改善高胰岛素血症[11]。此外，规律的体育锻炼可改善全身代谢状态，通过增加胰岛素敏感性、促进葡萄糖转运蛋白4的产生和降低内脏脂肪组织，改善高胰岛素血症，在预防和控制胰岛素抵抗、糖尿病前期、2型糖尿病方面发挥关键作用[12]。本研究证实控制饮食，规律运动可有效改善高胰岛素血症，分析干预52周后高胰岛素血症相关因素，发现体重和腰围的减少与高胰岛素血症状态呈负相关，提示减重是降低胰岛素水平的有效方法，但具体机制尚需进一步研究。

综上所述，本研究通过病例对照方式探讨生活方式干预对肥胖/超重合并高胰岛素血症者代谢状态的影响，证实限食、运动减重可有效改善超重/肥胖者高胰岛素血症状态，逆转糖代谢异常，提示减重是改善高胰岛素血症的关键因素。研究探索了糖尿病高危人群的有效干预模式，有望为更早期逆转糖尿病的发生提供依据。