真武汤治疗Ⅱ型心肾综合征（心肾阳虚证）的疗效研究*

胡晓琴 郑建凯 黄咏歌 李妍慧 陈佳杰 雷 俊 商文轩 罗凤琼

（广东省第二中医院，广东 广州 510006）

Ⅱ型心肾综合征（CRS）是指由于心脏的慢性功能异常，导致肾脏损伤或功能障碍［1］，最终加速心肾两脏共同损伤和衰竭。据统计，我国目前心血管病患者3.3亿，其中心力衰竭890万［2］。Ronco C等［3］研究发现，63%慢性心力衰竭患者合并不同程度的肾功能不全。研究发现［4］，心血管病死亡占慢性肾脏病患者死亡的40%。流行病学发现，25%高龄心力衰竭患者1年内出现肾功能恶化［5］，2年生存率由93%下降至76%［6］。氧化应激是CRS发生发展的重要机制，是心室重构、心力衰竭和肾衰竭的原因［7］。目前临床上CRS缺乏特效疗法，病情复杂，治疗难度大，发生率和病死率逐年升高，预后差。中医学虽无CRS之病名，可将其归属于“水肿”“喘促”等范畴，但提出心肾相交理论，久病阳虚致心身不交而发为CRS。真武汤源自《伤寒论》，由茯苓、芍药、生姜、附子、白术组成，具有温阳利水、交通心神功效。笔者临床上使用其治疗Ⅱ型CRS疗效显著，基于此，本研究设计随机对照试验，探讨真武汤治疗Ⅱ型CRS（心肾阳虚证）的临床疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 慢性心力衰竭诊断参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［8］；CRS诊断参照《2019AHA科学声明：心肾综合征的分类，病理生理学，诊断和治疗策略》［1］；心肾阳虚型诊断参照《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》［9］。纳入标准：符合慢性心力衰竭的诊断标准；符合CRS的诊断标准，无肾脏替代治疗指征；NHYA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；年龄18～75岁；心衰病程≥6个月且肾功能不全病程≥3个月；符合心肾阳虚证的诊断标准；患者同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准：先天性心脏病、肾脏解剖结构异常或原发肾脏疾病引起的CRS者；合并急性心肌梗死、恶性心律失常、心包填塞、心脏室壁瘤、乳头肌腱索断裂、严重心脏瓣膜、亚急性或急性高血压等心血管病者；血流动力学不稳定者；合并严重的脑血管病、血液、自身免疫性疾病、内分泌、恶性肿瘤终末期等基础疾病者；合并严重的肝功能异常或肝损害者；对研究药物过敏者；妊娠或哺乳期妇女；精神障碍或严重的认知功能障碍者；近3个月参加过其他临床试验者；入组前半个月接受过中药、中成药、中药注射液治疗者。

1.2 临床资料 本研究共纳入2021年1月至2022年2月本院心血管内科收治的Ⅱ型CRS（心肾阳虚证）患者128例，按照SPSS26.0产生的随机数字表法分为两组。对照组64例，男性41例，女性23例；年龄52～73岁，平均（67.25±12.48）岁；病程2～10年，平均（5.86±1.45）年；心功能Ⅱ级32例，Ⅲ级22例，Ⅳ级10例；冠心病26例，高血压心脏病15例，老年心脏瓣膜病10例，风湿性心脏病7例，扩张型心肌病6例。试验组64例，男性38例，女性26例；年龄 40～75岁，平均（69.42±11.52）岁；病程3～12年，平均（6.32±1.79）年；心功能Ⅱ级30例，Ⅲ级28例，Ⅳ级6例；冠心病30例，高血压心脏病11例，老年心脏瓣膜病8例，风湿性心脏病9例，扩张型心肌病6例。两组临床资料差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究通过广东省第二中医院伦理委员会的批准。

1.3 治疗方法 对照组给予西医常规治疗，包括呋塞米（上海朝晖药业有限公司，国药准字H31021074）20 mg口服，每日1次；螺内酯片（杭州民生药业股份有限公司，国药准字H33020070）20 mg口服，每日1次；地高辛（上海上药信宜药厂有限公司，国药准字H31020678）0.125 mg口服，每日1次；酒石酸美托洛尔片（上海信宜百路达药业有限公司，国药准字H31021417）25 mg起始口服，每日1次；坎地沙坦酯片（浙江永宁药业股份有限公司，国药准字H20050323）4 mg口服，每日1次；注射用重组人脑利钠肽（成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字S20050033）1.5 μg/kg静脉冲击治疗后，以0.0075 μg（/kg·min）持续静脉滴注，共治疗72 h。根据基础疾病给予促红细胞生成素、碳酸氢钠、调脂稳斑、抗血小板聚集、抗凝、严格限制水钠摄入等治疗。连续治疗28 d。试验组在对照组基础上加用真武汤中药颗粒：附子12 g，茯苓10 g，白术10 g，白芍10 g，生姜9 g。每日1剂，每次加水400 mL，分早晚2次温服。中药颗粒购自广东一方制药有限公司。连续治疗21 d。

1.4 观察指标 1）中医证候积分：主症（心悸、气喘、面浮肢肿、肢冷畏寒）按照无、轻、中、重计为0、2、4、6分，次症（口唇青紫、咳嗽、乏力、小便不利、面色白）按照无、轻、中、重计为0、1、2、3分，主症和次症评分之和即为中医证候积分。2）心脏超声参数：采用多普勒超声仪检测患者心脏左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左室射血分数（LVEF）、每搏输出量（SV），由同一超声团队执行检测。3）心功能指标：检测患者血清N端脑钠肽前体（NT-proBNP）、肌钙蛋白T（cTnT）的含量，评估患者6 min步行距离。4）肾脏超声血流参数：采用多普勒超声检测双侧肾动脉内径（D）、测定收缩期峰值血流速度（Vmax）、舒张期血流速度（Vmin）、心率（HR）、时间速度积分（VTI），肾血流量（V）=π（D/2）2×VTI×HR。肾动脉血流阻力指数（RRI）=（Vmax-Vmin）÷Vmax。5）肾功能指标：检测血清肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（CysC）的含量。6）氧化应激指标：检测血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、一氧化氮（NO）的含量。

1.5 疗效标准［8］痊愈：症状、体征基本消失，证候积分减少≥90%。显效：症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，＜90%。有效：症状、体征减轻，证候积分减少≥30%，＜70%。无效：不符合上述标准。

1.6 统计学处理 应用SPSS26.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用独立样本t检验，计数资料以［n（%）］表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组中医证候疗效比较 见表1。试验组的总有效率明显高于对照组（P＜0.05）。

表1 两组中医证候疗效比较（n）

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗后两组中医证候积分均较治疗前降低（P＜0.05），且观察组中医证候积分低于对照组（P＜0.05）。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

表2 两组治疗前后中医证候积分比较（分，±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05。下同。

治疗后6.13±1.12*△11.15±2.54*组别试验组对照组n 64 64治疗前21.53±4.58 20.32±5.17

2.3 两组治疗前后心脏指标比较 见表3。两组治疗后 LVEDD、LVESD、NT-proBNP、cTnT均降低（P＜0.05），LVEF、SV、6min步行距离均升高（P＜0.05），且试验组改善优于对照组（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后心脏指标比较（±s）

表3 两组治疗前后心脏指标比较（±s）

组别试验组（n=64）对照组（n=64）时间治疗前治疗后治疗前治疗后LVEF（%）41.23±8.56 55.68±8.12*△40.38±7.15 49.25±7.62*LVEDD（mm）52.13±6.59 45.18±5.74*△53.41±7.38 48.12±4.86*LVESD（mm）41.25±6.35 32.68±5.14*△42.05±5.82 36.12±6.29*SV（mL）45.82±7.25 62.31±8.24*△44.64±8.19 56.28±8.47*NT-proBNP（ng/L）4 281.25±465.28 597.12±84.83*△4 134.25±468.29 1 225.45±241.47*cTnT（ng/mL）0.35±0.11 0.03±0.05*△0.37±0.13 0.13±0.09*6 min步行距离（m）326.00±43.52 413.68±56.42*△308.54±57.34 369.24±61.38*

2.4 两组治疗前后肾脏指标比较 见表4。两组治疗后RRI、Scr、BNU、CysC均降低（P＜0.05），D、V均升高（P＜0.05），且试验组改善优于对照组（P＜0.05）。

表4 两组治疗前后肾脏指标比较（±s）

表4 两组治疗前后肾脏指标比较（±s）

组别试验组（n=64）对照组（n=64）时间治疗前治疗后治疗前治疗后D（mm）4.06±0.64 5.37±1.13*△4.12±0.83 4.62±1.17*V（mL）198.36±51.36 439.45±68.45*△209.47±61.18 351.27±52.37*RRI 0.98±0.27 0.61±0.09*△0.96±0.23 0.73±0.11*Scr（μmol/L）286.82±51.73 162.14±38.26*△294.25±71.25 213.69±42.73*BUN（μmol/L）19.36±7.25 8.25±2.12*△20.62±5.48 11.26±3.14*CysC（mg/L）1.31±0.23 0.82±0.08*△1.38±0.35 1.01±0.13*

2.5 两组治疗前后氧化应激指标比较 见表5。两组治疗后MDA均降低（P＜0.05），SOD、NO均升高（P＜0.05），且试验组改善优于对照组（P＜0.05）。

表5 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

表5 两组治疗前后氧化应激指标比较（±s）

组别试验组（n=64）对照组（n=64）时间治疗前治疗后治疗前治疗后MDA（mmol/L）256.25±43.27 105.24±19.41*△238.24±56.15 156.32±38.15*SOD（U/mL）31.25±6.16 63.32±10.05*△32.69±5.78 51.46±8.51*NO（μmol/L）27.34±6.13 41.28±8.52*△29.38±5.79 36.18±7.83*

3 讨 论

“夫心者，火也；肾者，水也，水火相济”。“心肾相交”描述了心与肾生理上相互联系和病理上相互影响的状态。心肾两脏处于动态平衡，维持机体功能运转，心阳下降于肾，肾水上升于心，君火于上，相火居下，各安其位，即“水火既济，心肾相交”。若心肾两脏阴阳失衡，造成心肾不交的病理状态，即出现心肾综合征。Ⅱ型CRS发生发展的核心病机是心气亏虚，久病累及于肾，心肾同病，少阴阳虚，温煦乏力，气不化水，水汽蒸腾失常，水停成饮，上凌于心，导致心肾失交、水火不济［10］。因此，交通心肾、温阳利水是Ⅱ型CRS的主要治疗原则。真武汤出自《伤寒论》，由附子、茯苓、白术、白芍、生姜组成，方中附子为君，辛甘性热，温肾助阳、化气行水，兼暖脾土，以温运水湿。茯苓为臣，利水渗湿，使水邪从小便去；白术健脾燥湿；生姜为佐，既助附子温阳散寒，又合苓、术利水渗湿；佐以白芍一利小便，二缓解止痛，三防附子温燥伤阴。诸药合用，共奏温阳利水、交通心肾之功。本研究在Ⅱ型CRS患者常规西医治疗的基础上加用真武汤治疗，结果显示，与单纯常规治疗比较，加用真武汤组患者中医证候疗效升高，中医证候积分降低更明显，提示真武汤治疗Ⅱ型CRS可以提高疗效，缓解症状。

慢性心力衰竭患者心脏增大，LVEDD、LVESD增宽，与心力衰竭程度呈正比，LVEF、SV降低，与心力衰竭程度呈反比。NT-proBNP是临床上诊断心衰的“金标准”，常用于评价心衰的治疗效果和预后［11］。CRS患者由于心肌损伤和肾功能不全导致清除率降低，因此cTnT常处于低度高水平状态［12］。6 min步行距离是评价心衰患者运功能力的客观指标，心衰越严重，6 min步行距离越短。本研究在Ⅱ型CRS患者常规西医治疗的基础上加用真武汤治疗，结果显示，与单纯常规治疗比较，加用真武汤组患者LVEDD、LVESD、NT-proBNP、cTnT降低更明显，LVEF、SV、6 min步行距离升高更明显，提示真武汤治疗Ⅱ型CRS可以改善心功能。

Scr、BUN是评价肾功能最常见的指标，可以反映肾小球滤过功能。肾动脉内径（D）、肾血流量（V）、RRI是评价肾脏血流动力学的重要指标，可以反映肾脏血流灌注状态、肾动脉阻力。CysC是一种低分子非糖化蛋白，正常情况下可以自由通过肾小球，当肾脏功能不全时，滤过肾小球功能下降，血清中CysC含量升高，且比血清肌酐更敏感，是反映肾功能不全的早期标志物［13］。CysC不仅是肾衰竭的独立危险因素，还可以预测心力衰竭发展进程［14］。本研究在Ⅱ型CRS患者常规西医治疗的基础上加用真武汤治疗，结果显示，与单纯常规治疗比较，加用真武汤组患者Scr、BUN、CysC、RRI降低更明显，D、V升高更明显，提示真武汤治疗Ⅱ型CRS可以改善肾功能。

氧化应激是指机体内活性氧自由基生成过多或清除不足的失衡状态，在肾衰竭、心力衰竭和心血管并发症机制中具有重要的地位。心力衰竭患者线粒体功能障碍和DNA损伤，产生大量的氧自由基，介导心室重构和心力衰竭的进展。氧自由基不仅可以引起肾小球硬化和肾小管纤维化，还可以损伤血管内皮，影响肾入球小动脉的调节功能，导致肾血流供应不足和肾动脉阻力增加［15］。氧化应激还可以引起NO失活和生成减少，从而导致血管收缩和血管内皮细胞修复障碍等［16］。MDA是机体内反映氧化应激严重程度的常用指标，与氧化应激程度呈正比。SOD是机体内清除氧自由基的抗氧化金属酶，可以清除氧自由基，减少氧化损伤。本研究在Ⅱ型CRS患者西医常规治疗的基础上加用真武汤治疗，结果显示，与单纯常规治疗比较，加用真武汤组患者MDA降低更明显，NO、SOD升高更明显，提示真武汤治疗Ⅱ型CRS可以减轻氧化损伤。

综上，真武汤治疗Ⅱ型心肾综合征（心肾阳虚证）可以提高临床疗效，改善心肾功能，抑制氧化应激。