宣通三焦法治疗缺血性脑卒中后抑郁的临床观察

罗惠青，宁为民

（1.广州中医药大学2019级硕士研究生，广东广州 510006；2.广州中医药大学东莞医院神经内科，广东东莞 523000）

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是卒中后普遍出现的情绪障碍，表现为患者不欲言语、情绪低落、失眠、反应迟钝、不愿与人交际，严重者甚至出现轻生等行为。Folstein M F等[1]在1977年辨别脑血管损伤是否会引起相应情绪障碍时首次报道了PSD。《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[2]显示，卒中后1个月内及半年内发生PSD的概率均为33%，而恢复期即半年后PSD的发生率为34%。然而，多数临床医师以及患者重视脑卒中后神经功能缺损症状的恢复，而忽视对患者进行心理疏导，因而不能及时发现并治疗PSD，延缓了患者的康复，增加了社会经济负担。目前，治疗PSD的方法包括药物和非药物治疗。药物治疗虽有一定的效果，但长期用药容易导致严重的药物毒副作用及药物依赖性，且费用昂贵，复发率高。非药物治疗包括针灸疗法、物理疗法、心理疗法等，但临床上尚无明确的治疗方案。因此，探讨PSD的有效防治方案有较高的临床价值和较大的社会意义。

目前，中医药治疗缺血性脑卒中后抑郁还没有规范化，众说纷纭。多数学者将PSD归为“中风”“郁病”的范畴。研究[3-4]表明，PSD的发病与中风后正气亏耗、痰瘀阻滞、清窍失养、肝气郁滞相关，证型多为肝郁脾虚证、痰气交阻证、痰瘀阻窍证、气虚血瘀证、心肾阴虚证等。相关文献[5]报道，临床使用中药治疗PSD疗效确切，可显著改善患者的临床症状，提高患者的生活质量。宁为民教授认为，三焦气机升降失常是PSD的病机关键，针对该病的治疗，重点在于宣通三焦气机。基于此，本研究采用随机对照试验，观察宣通三焦法治疗缺血性中风后抑郁的临床疗效，旨在为PSD的中医诊治提供新的思路和方法。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2020年12月～2021年12月在广州中医药大学东莞医院脑病科住院治疗并符合纳入标准的PSD患者，共90例。根据入院顺序，采用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各45例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 根据《中国各类主要脑血管疾病诊断要点2019》[6]中缺血性脑卒中的诊断要点以及《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[2]（2016年制定）推荐的PSD的诊断标准。

1.2.2 中医诊断标准 参照2008年中华中医药学会发布的《中医内科常见病诊疗指南》[7]中有关郁证的诊断要点及全国中医药行业高等教育“十二·五”规划教材《中医内科学》[8]的诊断标准，并结合临床制定PSD的中医诊断标准：①半身不遂，或口舌歪斜，或舌强言謇，或肢体麻木；②有忧郁不畅、精神不振、嗳气频作、胸闷胁胀、善太息、月经不调、头晕目眩、不寐、不思饮食、大便不调等症状；③经各系统检查和实验室检查排除其他相关器质性病变。

1.3 纳入标准 ①符合上述的PSD的中西医诊断标准；②年龄在30周岁以上；③神志清，生命体征较为平稳，无明显的认知功能及语言功能方面的障碍；④汉密尔顿抑郁量表24项（HAMD-24）评分在8～35分之间；⑤本人及家属同意参加本研究并签署了知情同意书的患者。

1.4 排除标准 ①伴有意识障碍、失语、严重的认知功能障碍或痴呆的患者；②合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病的患者；③有其他神经精神疾病既往史的患者；④孕期及哺乳期的妇女；⑤过敏体质及对本研究所用药物过敏的患者；⑥依从性差，未按规定进行治疗，或自行加用其他治疗措施的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 中风病的常规治疗 参照《中国脑血管病防治指南》[9]的防治方案，对2组患者予以中风病的常规基础治疗。主要包括：抗血小板聚集、调脂稳斑、营养脑细胞、改善微循环、营养神经、改善脑代谢，以及进行常规中风后恢复期的康复训练。注意监测患者的血压、血糖，预防感染，以及预防电解质紊乱的情况发生。

1.5.2 对照组 给予艾司西酞普兰治疗。用法：艾司西酞普兰（四川科伦药业股份有限公司生产，批准文号：国药准字H20080788；规格：10 mg×10片/盒），口服，每次10 mg，每日1次，于早餐后服用。疗程为4周。

1.5.3 观察组 在对照组的基础上联合中药宣通方治疗。中药宣通方的药物组成：柴胡15 g、黄芩10 g、党参10 g、桂枝10 g、茯苓15 g、牡蛎15 g。可随症加减。上述中药均由广州中医药大学东莞医院中药房提供。每日1剂，常规煎取200 mL，分2次于早、晚饭后温服。疗程为4周。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候评分 参照国家“十·五”攻关项目“急性缺血性中风辨证规范和疗效评价的示范研究”课题组拟定的中风病、国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》[10]中的中风病（中经络）-风痰阻络证、郁病-肝气郁结证的证候诊断标准，并结合临床实际拟定中医证候积分表。观察2组患者治疗前、治疗4周后中医证候积分的变化情况。

1.6.2 神经功能缺损程度评估 采用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分评估患者的神经功能缺损情况。分值越高，表示患者神经功能受损越严重。观察2组患者治疗前、治疗4周后NIHSS评分的变化情况。

1.6.3 抑郁程度评估 采用汉密尔顿抑郁量表24项（HAMD-24）评分评估患者的抑郁程度。该量表适用于有抑郁症状的成年患者，是目前临床上评估PSD患者抑郁症状的最常用且最全面的他评量表，由医生通过与患者交流或观察患者表现而进行评分。分值越高，表示患者抑郁症状越严重。其中，正常：HAMD-24评分＜8分；可能抑郁：8分≤HAMD-24评分＜20分；肯定抑郁：21分≤HAMD-24评分＜35分；严重抑郁：HAMD-24评分≥35分。观察2组患者治疗前、治疗4周后HAMD-24评分的变化情况。

1.6.4 日常生活活动能力评估 采用Barthel指数（the Barthel index of ADL，BI）评分评估患者的日常生活活动能力。该量表具有评价方便、可靠、敏感性较好的特点，临床上常用于评估脑卒中患者的神经功能缺损程度及日常生活活动能力。分数越高，表示患者日常生活活动能力越好。观察2组患者治疗前、治疗4周后BI评分的变化情况。

1.6.5 实验室指标检测 观察2组患者治疗前和治疗4周后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平的变化情况，相关指标的检测均由广州中医药大学东莞医院检验科统一完成。

1.7 疗效评定标准

1.7.1 中医证候疗效评定标准 因中医证候积分可客观反映PSD患者神经功能变化及主观反映患者的症状改善情况，如头晕、失眠、身体困重、心情低落等，故选用中医证候积分作为结局指标来评定疗效。具体的中医证候疗效评定标准参考《中药新药临床研究指导原则（试行）》[11]制定。采用尼莫地平法计算疗效指数（证候积分减少率）：证候积分减少率=（治疗前积分－治疗后积分）/治疗前积分×100%。疗效评定标准：①临床痊愈：半身不遂、精神抑郁等症状及体征基本消失，证候积分减少率≥75%；②显效：半身不遂、精神抑郁等症状及体征改善明显，50%≤证候积分减少率＜75%；③有效：半身不遂、精神抑郁等症状及体征均好转，25%≤证候积分减少率＜50%；④无效：半身不遂、精神抑郁等症状及体征均无明显变化，甚或加重，证候积分减少率＜25%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.7.2 抑郁改善疗效标准 根据治疗前后HAMD-24减分率评价疗效。HAMD-24减分率=（治疗前HAMD-24评分－治疗后HAMD-24评分）/治疗前HAMD-24评分×100%。疗效评定标准：临床痊愈：HAMD-24减分率≥75%，抑郁症状完全消失。显效：50%≤HAMD-24减分率＜75%，抑郁症状基本消失。有效：25%≤HAMD-24减分率＜50%，抑郁症状减轻或部分减轻。无效：HAMD-24减分率＜25%，抑郁症状无改善或改善不明显。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.8 统计方法 应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料先进行Shapiro-Wilk正态分布检验，服从正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，若方差齐，组间比较采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验，若方差不齐则改用t’检验；非正态分布的计量资料用平均秩次和四分位数[R（P25，P50，P75）]表示，组间比较采用非参数Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用配对秩和检验（WilconxonZ检验）；计数资料用率或构成比表示，四格表资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法，小样本等级资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落情况及基线资料比较 研究期间，对照组脱落2例、剔除1例，观察组脱落3例、剔除1例，故实际纳入83例，其中，对照组42例，观察组41例。对照组42例患者中，男29例，女13例；中位年龄64岁，其中，年龄45～55岁5例，56～65岁22例，66～75岁15例。观察组41例患者中，男27例，女14例；中位年龄64岁，其中，年龄45～55岁5例，56～65岁21例，66～75岁15例。2组患者的性别、年龄等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 表1结果显示：治疗前，2组患者的中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的中医证候积分均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后中医证候积分比较Table 1 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），分]

2.3 2组患者治疗前后NIHSS评分比较 表2结果显示：治疗前，2组患者的NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的NIHSS评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表2 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后NIHSS评分比较Table 2 Comparison of NIHSS scores between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），分]

2.4 2组患者治疗前后HAMD-24评分比较 表3结果显示：治疗前，2组患者的HAMD-24评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的HAMD-24评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后HAMD-24评分比较Table 3 Comparison of HAMD-24 scores between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），分]

2.5 2组患者治疗前后BI评分比较 表4结果显示：治疗前，2组患者的BI评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的BI评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后Barthel指数（BI）评分比较Table 4 Comparison of BarthelIndex（BI）scores between the two groups of patients with poststroke depression（PSD）before and after treatment [R（P25，P50，P75），分]

2.6 2组患者治疗前后血清Hcy、hs-CRP和LDL-C水平比较 表5～表7结果显示：治疗前，2组患者血清Hcy、hs-CRP和LDL-C水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者血清Hcy、hs-CRP和LDL-C水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清Hcy、LDL-C水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而2组治疗后的血清hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后血清同型半胱氨酸（Hcy）水平比较Table 5 Comparison of serum Hcy levelbetween the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），（μmol·L-1）]

表6 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平比较Table 6 Comparison of serum hs-CRP level between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），（mg·L-1）]

表7 2组卒中后抑郁（PSD）患者治疗前后血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平比较Table 7 Comparison of serum LDL-C levelbetween the two groups of patients with post-stroke depression（PSD）before and after treatment[R（P25，P50，P75），（mmol·L-1）]

2.7 2组患者抑郁改善疗效比较 表8结果显示：治疗4周后，观察组的抑郁改善疗效的总有效率为75.61%（31/41），对照组为57.14%（24/42）；组间比较，观察组的抑郁改善疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表8 2组卒中后抑郁（PSD）患者抑郁改善疗效比较Table 8 Comparison of efficacy of depression improvement between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD） [例（%）]

2.8 2组患者中医证候疗效比较 表9结果显示：治疗4周后，观察组的中医证候疗效的总有效率为100.00%（41/41），对照组为78.57%（33/42）；组间比较，观察组的中医证候疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表9 2组卒中后抑郁（PSD）患者中医证候疗效比较Table 9 Comparison of TCM syndrome efficacy between the two groups of patients with post-stroke depression（PSD） [例（%）]

3 讨论

《黄帝内经》首次提出三焦的概念。目前，关于“三焦”的定义，大致可分为结构性解释和功能性解释。结构性解释有分为六腑三焦及部位三焦。六腑三焦即三焦为六腑之一，具有“泻而不藏”“实而不能满”的特点。部位三焦是依据人体部位划分为上、中、下三焦，“上焦出于胃上口，并咽以上，贯膈而布胸中”“中焦亦并胃中，出上焦之后”“下焦者，别回肠，注于膀胱而渗入焉”。功能性解释即三焦为气化之场所。“三焦者，水谷之道路，气之所终始也”，“所以腑有六者，谓三焦也，有元气之别使，主持诸气”，上述均阐述了三焦是元气运行的通道，是气机升降出入的场所。三焦气化不利，影响上焦，则出现头昏、心烦、烦渴、气短懒言等症状；水液精微代谢失调，聚湿生痰，阻碍中焦脾胃，则见呕吐痰涎、纳呆、口甜腻、舌苔白腻、脉濡滑；枢机不利，下焦决渎失司，则小便不利。

广东省名老中医何炎燊先生认为，风、火、痰、瘀等病理产物在体内形成后，壅塞三焦，使气机调畅失司，则脑神失养，气血失调而发为中风。因此，他提出“三焦壅滞”是中风的病因病机，治以宣肺祛风、通腑和胃、利小便，使邪有出路，三焦畅达[12]。宁为民教授基于何炎燊先生表里上下同治、宣通三焦之法，认为三焦气化失司是中风的核心病机，其中中风闭证的病机为风火痰瘀壅塞三焦。上焦闭塞，则耳目不明；中焦闭塞，则不能运化水谷；下焦闭塞，则二便不通，邪无出路。治疗上应抓住三焦的特点，宣畅气机，使上、中、下三焦气化通畅，邪有出路，恢复气血津液循环往复。近年来，本科室运用宣通三焦法治疗中风，在改善中医症状、体征的严重程度积分及中风后意识障碍的格拉斯哥昏迷评分（GCS）方面疗效显著[13]。

《黄帝内经·素问》曰：“怒则气上，……恐则气下”“惊则气乱，思则气结”，说明情志病与气机升降出入失调息息相关。三焦是气机气化的场所，但医家们常以脏腑辨证论治郁病，从三焦的角度探讨情志病的文献较少，而以三焦理论阐述卒中后抑郁（PSD）的研究更是少见。

笔者通过整理相关文献以及基于PSD的病因和发病过程，认为三焦气化失司同样是PSD的主要病因。治疗上，以宣通三焦法为治疗法则，方药以柴胡加龙骨牡蛎汤为基础方，结合岭南地区人群的特点，在柴胡类方的基础上，自拟“宣通方”进行治疗。柴胡类方主和解少阳，调达三焦枢机。少阳为枢的意思可总结归纳为3点，即表里出入之枢、升降上下之枢和阴阳交接之枢[14]。笔者认为，PSD应与气机失司有关，故此处应该取升降上下之枢之意。气机升降上下不利，上焦阳气不得宣达周身，则一身尽重而不可自转侧，表现为身体困重，头昏乏力；中焦脾胃运化不利，则见纳呆，默默不欲饮食；下焦气化不利殃及肾与膀胱，则见小便不利。

宣通方中以柴胡、黄芩为君，柴胡辛、苦，微寒，可疏肝解郁，升举阳气，疏利少阳气机之效不仅在胆，还重在疏通三焦；黄芩苦寒，清热燥湿，尤善清上焦肺热，清郁积之相火；二者合用，可和解少阳枢机，通利三焦。以党参、桂枝为臣，党参甘、平，补中益气，生津和胃，固护中焦脾胃；桂枝味辛、甘，性温，《本草经疏》云其“主利肝肺气”，可宣肺发汗，使邪从上焦而出，又可温通经脉，助阳化气，温脾运水，温肾助膀胱气化，使中下焦气机运行通畅，以布全身。以茯苓、牡蛎为佐药，茯苓甘、淡，性平，可健脾利湿，使邪从下焦而去，牡蛎咸、涩，微寒，可镇心安神。此方旨在宣通三焦，调理气机。气机通畅则百病消。研究[15]发现，柴胡皂苷B1、B2通过神经营养因子脑源性神经营养因子（BDNF）、神 经 生 长 因 子（NGF）和 信 使RNA（mRNA）而产生抗抑郁的作用。总黄酮是黄芩的主要成分，其含有的黄芩素、黄芩苷、汉黄芩素和汉黄芩苷均对抑郁有一定的治疗作用，其中作用最强的是黄芩苷[16]。有实验研究[17]表明，桂枝对大鼠中枢神经系统有镇静及抗焦虑的影响。

本研究结果显示：治疗4周后，观察组的中医证候疗效和抑郁改善疗效均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。同时，治疗后，2组患者的中医证候积分、NIHSS评分、HAMD-24评分均较治疗前明显降低（P＜0.05），BI评分均较治疗前明显升高（P＜0.05），且观察组对中医证候积分的降低作用明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。表明单用艾司西酞普兰及联合应用宣通方和艾司西酞普兰治疗均可降低PSD患者的中医证候积分、NIHSS评分、HAMD-24评分和升高患者的BI评分，其中宣通方联合艾司西酞普兰治疗在降低患者的中医证候积分方面明显优于单用艾司西酞普兰治疗。

高水平的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被认为是心脑血管疾病的危险因素，血液中LDL-C浓度升高，将沉积在血管的动脉壁内，逐渐形成动脉粥样硬化性斑块。因此，有高血压、高血糖、肥胖以及有吸烟饮酒史的患者建议应将LDL-C水平降至2.6 mmol/L，已发生冠心病、心肌梗死、脑梗死的患者应将LDL-C水平控制在1.8 mmol/L以下。同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，被认为是心脑血管疾病的独立危险因素，其通过作用于血管内皮影响炎症反应及正常功能，同时还与脂类代谢、血小板活化状态有关，与动脉粥样硬化相关性较大。较高的Hcy水平会导致脑血管疾病和神经递质缺乏，从而导致患者情绪低落。超敏C反应蛋白（hs-CRP）是促炎标志物，与脑卒中急性期的炎症反应引起的神经功能受损关系密切。有证据表明，较高的hs-CRP水平下，PSD的发生率相应增加。本研究结果显示：治疗后，2组患者的血清Hcy、hs-CRP和LDL-C水平均较治疗前明显降低（P＜0.05），且观察组对血清Hcy、LDL-C水平的降低作用均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），而2组治疗后的血清hs-CRP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明单用艾司西酞普兰及联合应用宣通方和艾司西酞普兰治疗均可有效降低PSD患者的血清Hcy、hs-CRP和LDL-C水平，其中宣通方联合艾司西酞普兰治疗在降低患者的血清Hcy、LDL-C水平方面明显优于单用艾司西酞普兰治疗。

综上所述，基于宣通三焦法应用中药宣通方联合艾司西酞普兰治疗PSD疗效确切，可有效改善患者中医证候和抑郁症状，降低患者血清Hcy、LDL-C水平。但由于本研究样本量较少，观察时间较短，且为单中心研究，研究结果可能存在一定偏倚，故确切的结论有待进一步深入研究。