儿童药物临床试验项目质控中的常见问题与对策

周 奕，凌菁菁，李平凡，王 燕

南京医科大学附属无锡儿童医院 药物临床试验机构办公室，无锡 214023

目前我国儿童用药现状不容乐观，儿童用药靠掰、剂量靠猜，成人药滥用于儿童的问题，已经成为了一个困扰家长、儿科医生的社会问题，也是需要政府、企业、医疗机构共同解决的难点问题。为保障儿童用药、满足儿科临床用药需求，国家卫生计生委联合多部门于2016、2017、2019 年相继3 次发文鼓励研发申报儿童药品清单[1]，公示计105 种临床必需且缺乏适宜剂型、规格的药品。2021 年6 月1日，国家药品监督管理局药品审评中心开通“儿童用药专栏”，将儿童用药相关政策法规、技术指导原则等予以集中公布，各项政策表明，国家对儿童专用药物的开发日益重视，开展儿童药物临床试验是其中不或缺的重要环节，具有重要的意义。根据国家药品监督管理局截止2021 年6 月30 日的数据显示，我国目前共有1113 家医疗机构完成了药物临床试验机构资质备案，其中儿科专科医疗机构仅有30 家（20 家为儿童专科医院，10 家为妇女儿童专科医院），而有儿科相关专业组的机构也仅有146 家，这表明儿科药物上市前研究的医疗机构仍是少数。

基于儿童群体的特殊性，儿童药物临床试验也有着与成人试验很多的不同点，比如，儿童受试者招募困难；儿童药物临床试验项目较少且研究者经验缺乏[2]。随着我国于2017 年正式加入国际人用药品注册技术协调会，我国对药物临床试验的监管越来越严格，对试验质量的要求也越来越高[3]。因此儿童药物临床试验机构对儿童药物临床试验进行全过程的动态管理，是保证试验结果科学、可靠、真实的重要手段[4]。本研究通过回顾无锡市儿童医院自2018 年以来所承担药物临床试验项目,总结质量控制中发现的问题，分析并归纳试验实施过程中的质控要点，以期为后续临床试验项目的良好运行打下坚实的基础。

1 本院药物临床试验机构简况

本院药物临床试验机构于2018 年5 月接受了国家药品监督管理局现场资格认定，并于同年7 月获得正式批准，截止至2021 年6 月30 日，医院共承接了药物临床试验项目19 项，收集所有项目实施过程中的质控报告和相关资料，其中包括立项资料、研究病历、病例报告表、知情同意书、药品管理文档、样本管理文件等，对文牍资料进行分类整理。

2 问题与对策

质控中发现的问题主要集中在以下5 个方面。

2.1 知情同意及知情同意书签署

质控中发现的相关问题有：①病历中未记录研究者与受试者签署知情同意书的具体时间；②知情同意书中伦理联系人及联系方式缺失；③已签署的正、副两份知情同意书均在受试者文件夹中，副本却未交给受试者；④入组后在试验过程中，年满8周岁的受试者未及时签署其书面知情同意书。

儿童作为弱势群体，其参加药物临床试验有别于成人受试者，知情同意的对象往往比成人项目多，研究者除了需要与受试者的法定监护人（父母）沟通，甚至还需与受试者的实际抚养人（如祖父母、外祖父母）进行讲解，对有一定理解能力的受试者本人，也需要用通俗易懂的语言和简洁的表达方式进行沟通，使其理解。这就要求儿童项目的研究者具有更多的耐心、付出更多的时间与精力。

在签署知情同意书时，还应注意以下几点：①8周岁以下为无民事行为能力者，需要取得其监护人的书面知情同意；8 周岁及8 周岁以上的为限制民事行为能力者，除了取得其监护人的书面知情同意，还需要取得其本人的书面知情同意。一些试验项目周期长，试验期间需要关注受试者的年龄变化，及时签署书面知情同意书。②研究者应增强药物临床试验质量管理规范（GCP）意识；深刻理解知情同意过程是对受试者权益的保护；知情同意书上需要填写的信息应完整，其中一份必须交由受试者及其监护人保管。③没有记录就没有发生。研究者应该在研究病历中如实记录知情同意过程，重点记录研究者对受试者及其监护人提出问题的回答，以及双方签署知情同意书的具体日期、时间。

2.2 原始资料收集

原始资料收集方面包括以下问题：①未收集签署知情同意书的监护人身份证明文件、与受试者的关系证明文件（如出生证明、户口簿）；②受试者提供的外院病历资料上性别、出生年月与本人不符；③收集的原始资料上未见研究者审核签字。临床试验必须保证试验的真实性，受试者及其监护人的身份证明文件是证明受试者真实存在的必备资料，试验项目的入、排标准还往往涉及到受试者的病史，研究者在收集这些资料时，应仔细核对并签字确认。

2.3 试验方案执行

未严格执行试验方案的问题主要包括以下几点：①违反方案入选、排除标准而纳入受试者；②尚未完成全部的筛选期检查，就对受试者进行随机用药；③受试者尚未结束末次给药，就进行出组安全性检查；④方案规定的检查项缺失或未做；⑤试验过程中受试者使用了方案规定的禁用药物；⑥观察随访点超过方案规定时间窗。

在召开项目启动会时，应对研究者认真进行方案培训，并在启动会时将项目操作流程明确到各个环节，在实施过程中应严格执行经伦理委员会批准的试验方案，在试验方案更新获批后，也应及时执行最新版本的方案。在对受试者进行随机前，研究者应再次逐一核对入、排标准，确定各项符合条件后，再进行随机。在儿童药物临床试验中，不少监护人本着对孩子的爱护心理，在受试者病情好转时，拒绝再做方案规定的一些有创检查（如采血），或由于受试者年龄太小，收集留尿困难，导致无法检测尿液，检测依从性差。研究者面对这一情况，应首先提高自身对GCP 的认识和对方案的理解，从受试者安全性和数据有效性的角度出发，与受试者、监护人进行深入沟通，尽可能地取得他们的理解，按照方案要求完成相关检查。对于经反复沟通，受试者及其监护人仍拒绝、或因其他特殊原因无法执行的检查项目，研究者应及时与监查员沟通，并在病历中记录如实说明。因儿童群体的特殊性，伦理委员会应从保护受试者的角度出发，在保证试验方案的科学性基础上，尽可能地减少有创检查，减少受试者的痛苦，从而提高方案的可行性。研究者在与受试者及其监护人进行知情同意时，应该将方案规定的禁忌用药予以告知，如果受试者为住院患者，也应同时告知该受试者治疗的相关医生，从而尽可能避免试验中出现禁用药物。

新冠疫情期间，不少试验项目出现了受试者因疫情无法及时来院随访的情况，研究者应与项目组沟通，及时让受试者就近完成项目相关的安全性检查，将药品通过合格的物流寄送给受试者，保证受试者用药，并在条件允许下，尽快安排受试者来院完成随访。

2.4 试验记录

试验记录方面存在的问题颇多：①病例报告表、日记卡填写不规范或有漏填，错误处未按规范修改；②研究者签名使用医院工号代替；③研究病历与受试者日记卡中记录的合并用药不符，且未做说明；④合并用药记录不全；⑤试验药品配置时间在发药时间之前；⑥留存的生物样本寄送单底联字迹模糊，无法辨认。研究者在填写试验相关文件及表格时，应仔细阅读填写说明，规范填写。涉及到不同研究人员书写记录不同的文件时，应注意时间前后顺序，以同一计时器时间为准，避免出现时间误差。现在很多药物临床试验都设计了受试者日记卡，用于收集受试者在试验期间的药物使用、不良事件、疾病转归等情况，在发放受试者日记卡时，应对受试者、监护人培训到位，规范如实填写。有些受试者平时由（外）祖父母照顾日常起居，日记卡的实际填写人为（外）祖父母，研究者也应对其进行培训，并要求受试者、监护人提供其对实际抚养人的委托书。生物样本寄送单底联建议复印原件留存。

2.5 检查报告单审核及不良反应（AE）判断报告

试验相关检查是试验药物有效性和安全性评价的重要依据，质控中发现的主要问题如下：①报告单上相关检查科室工作人员的电子签名缺失；②同一检查指标判断标准前后不一致；③筛选期某检查指标正常，试验期间出现异常并判断有临床意义，但未报告AE；④AE 报告名称不规范，AE 程度未按方案要求评估；⑤受试者出组检查时发生AE，研究者未进行跟踪随访。在试验过程中，应打印完整规范的报告单以备留存，临时报告或者有签字项缺失的报告单都是不符合要求的。当报告单上出现异常指标时，研究者应注意前后判断标准一致，当判断为异常且有临床意义而受试者无相关病史时，应按临床规范诊断用语上报AE，按照方案规定判断其程度，随访至该指标恢复正常/基线水平或受试者失访为止。

3 小 结

目前，在国家鼓励儿童药物研发的背景下，儿童药物临床试验项目逐渐增多，临床试验中心接受药物临床试验数据核查也将常态化[5]。本临床试验中心将所有质控报告进行汇总分析，显示儿童药物临床试验质控问题主要集中在知情同意、方案执行、试验记录、报告审核等几个方面，贯穿于临床试验的全过程，这就意味着对临床试验进行全过程动态管理，这是保障临床试验质量的重要措施。

儿童药物临床试验是解决儿童用药短缺的关键一步，高质量地开展试验需要试验各方共同的努力，作为临床试验中心，通过参加各级各类高质量GCP 培训、增加行业内交流、重视项目启动培训，能很好地提高研究者对GCP 的认知以及对方案了解程度。在项目实施中，需全过程控制，为试验顺利进行保驾护航，针对质控发现问题应及时总结经验、反馈于培训，也为专业组后期更好地开展药物临床试验打下良好的基础。临床试验中心、伦理委员会、研究者只有时刻牢记GCP 核心要领，各司其职，不断地提高自身专业水平，做到层层把关，注重细节，才能有效保证儿童药物临床试验严谨、规范地实施。