非小细胞肺癌脑转移的药物治疗进展

朱玮臻， 徐建国， 刘志勇

全球范围内，肺癌是最常见的癌症之一，且居于癌症死亡原因之首，2018年全球范围内约有210万新发肺癌病例和180万肺癌死亡病例，占全球癌症发病数和死亡数的11.6%和18.4%[1]。在国内，肺癌发病率和死亡率均居于所有癌症的首位[2]，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占其中约85%。脑是肺癌最常见的远处转移部位之一，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅1～2月[3]。10%～15%的非小细胞肺癌患者在初诊时已出现脑转移，引起各类神经系统症状[4]，24%～44%的晚期NSCLC患者出现脑转移，并且与肿瘤驱动基因阴性相比，驱动基因阳性更易发生脑转移[5]。用于治疗NSCLC脑转移的方法如手术、放疗和化疗常导致患者神经认知功能损伤[3]，而分子靶向治疗作为目前驱动基因阳性患者的主流治疗药物，显示出较好疗效。为临床全面认识NSCLC脑转移患者治疗药物，改善患者预后，本文对NSCLC脑转移瘤全身化疗、分子靶向治疗和免疫治疗等药物治疗进展进行综述。

1 全身化疗

血脑屏障(blood brain barrier，BBB)和脑转移瘤的自我保护机制是全身化疗对于肺癌脑转移疗效不佳的原因。由于完整血脑屏障的存在，除了受体介导的细胞转运，大分子和亲水性的化疗药物难以进入中枢神经系统。同时，血-肿瘤屏障中的“外排泵”能通过外排作用降低化疗药物的颅内浓度。但脑转移瘤会破坏正常的血脑屏障[6]，研究显示当脑转移瘤直径超过1～2 mm时，血脑屏障就会在结构和功能上受损，在诊断肉眼可见的较大脑转移瘤时，临床观察到造影剂泄露亦可证明这一现象[7]。此外，放疗可以在一定程度上破坏血脑屏障，增加其通透性，这表明化疗药物在中枢神经系统中可以达到一定治疗浓度，发挥更大作用。甲氨蝶呤、阿糖胞苷等药物联用地塞米松曾以鞘内注射的方式用于治疗NSCLC脑转移，但疗效不佳，目前已极少使用。针对NSCLC脑转移瘤，顺铂、卡铂等铂类药物联用第三代细胞毒性类药物治疗可取得较好疗效[8]。目前循证医学证实有效的化疗药物主要包括培美曲塞、替莫唑胺和福莫司汀等。

1.1 培美曲塞

培美曲塞可以抑制肿瘤细胞的叶酸代谢过程，进而抑制核酸合成，导致细胞凋亡。一项纳入350例NSCLC的Ⅲ期临床试验[9]结果显示，在晚期NSCLC和表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变的患者中，相比单独使用吉非替尼，培美曲塞(每3周500 mg/m2)与卡铂、吉非替尼联合使用后，患者的无进展生存期(progress free survival，PFS)显著延长，从8个月增加至16个月，且患者总生存期(overall survival，OS)也延长了25%。而针对无症状的NSCLC脑转移患者，Alsidawi等[10]的研究显示培美曲塞(400 mg/m2)联合铂类药物的方案可作为备选方案。He等[11]的研究也得出相似的结论(培美曲塞800 mg，顺铂120 mg，静脉滴注，每3周1次)，无症状脑转移NSCLC患者经培美曲塞联合顺铂治疗2周后，原发病灶及脑转移灶均取得部分缓解。综上，培美曲塞在联合传统化疗药物及分子靶向药物治疗中均表现出良好效果，无论患者是否出现脑转移相应症状，治疗后病灶缓解，无进展生存期得以延长，故培美曲塞可以作为NSCLC脑转移患者药物联合治疗方案之一。

1.2 替莫唑胺

替莫唑胺是新型口服烷基化药物，可通过血脑屏障，在体内自发快速降解，促使肿瘤细胞DNA分子烷基化，通过错配和修复促使肿瘤细胞凋亡。同时，替莫唑胺属于细胞周期非特异性药物，可对不同阶段的肿瘤细胞发挥作用，具有广谱抗肿瘤活性，既往常用于脑胶质瘤及转移性黑色素瘤的治疗，近年在NSCLC脑转移瘤治疗中应用增加。一项Meta分析显示，全脑放疗(whole brain radiotherapy，WBRT)联用替莫唑胺的客观缓解率(objective response rate，ORR)显著高于单独使用WBRT的患者，且不良反应小，患者耐受性良好[12]。一项Meta分析[13]证实，放疗联合替莫唑胺作为一线治疗，脑转移患者的ORR可以得到显著提高。与培美曲塞相比，替莫唑胺与WBRT联用可取得更好效果，在良好耐受的情况下延长患者生存时间，改善预后。

1.3 福莫司汀

福莫司汀是脂溶性较好的亚硝脲类药物，也可通过血脑屏障，使肿瘤细胞的DNA发生烷基化，抑制其合成及降解，同时进一步影响肿瘤细胞蛋白质的合成与功能。Costa等[14]研究揭示了福莫司汀在挽救晚期NSCLC脑转移患者中的积极作用。但与替莫唑胺相比，福莫司汀的远期疗效相对低，不良反应发生风险高[15]，在针对药物治疗方案选择时，更倾向于替莫唑胺。

2 靶向治疗

EGFR等基因突变情况与患者使用靶向药物疗效相关，故进行准确的基因检测十分重要。Sanger测序法、实时荧光定量PCR法、微滴式数字PCR法及多重基因分型和高通量基因组分析等二代测序(next-generation sequencing，NGS)技术是较为常用的基因检测方法，由此NSCLC的分子分型及其对应精准治疗方案得以确定，靶向药物凭借更佳的疗效和更小的副反应成为标准治疗药物，NSCLC的治疗走向“个体化”。EGFR突变频率最高，约50%[16]，间变性淋巴瘤激酶融合基因(anaplastic lymphoma kinase，ALK)约5%[17]，此外还有成纤维细胞生长因子受体1(fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1)、磷脂酰肌醇3-激酶催化亚单位α(phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA)等。目前临床上针对驱动基因靶向治疗主要有EGFR和ALK抑制剂。

2.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epithelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)是一种靶向作用于细胞内酪氨酸信号通路的小分子物质，能竞争性结合EGFR胞内段的酪氨酸激酶磷酸化位点，阻断配体激活EGFR，使细胞周期停滞在G1期，促进肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长[18]。

2.1.1 第一代EGFR-TKI 代表药物包括吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)，在NSCLC脑转移治疗中取得了较好疗效。一项共纳入7项试验，涉及622例NSCLC脑转移患者的Meta分析结果显示，相比单纯WBRT或WBRT联合化疗，WBRT联合吉非替尼/厄洛替尼治疗能显著提高有效率、疾病控制率、ORR和OS，且不良反应可耐受[19]。吉非替尼经血脑屏障渗透率较低，血浆和脑脊液平均浓度分别为(491.8±184.2)μg/L和(6.2±4.6)μg/L，脑脊液-血浆药物浓度平均比值为1.3%±0.7%[20]，但增加吉非替尼剂量可能导致T790M耐药性突变增加。Tan等[21]研究结果显示吉非替尼在脑转移瘤中的抗肿瘤活性优于厄洛替尼或伊可替尼(Icotinib)。董惠幸等[22]的研究发现，纳入的138例NSCLC脑转移患者在接受第一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼)治疗后效果良好，总体中位PFS为10.0个月，OS为28.0月。总体来说，在第一代EGFR-TKI的代表药物中，吉非替尼可能为一种较好的选择，但第一代EGFR-TKI类药物较低的血脑屏障透过率限制了其疗效的发挥，为了在增加疗效的同时减少T790M耐药性突变，脉冲式给药可能为一个较好的治疗选择。目前关于第一代EGFR-TKI联合放射治疗的研究较为有限，且仅有的研究结果也显示患者PFS及OS无明显改善，尚需要进一步研究。

2.1.2 第二代EGFR-TKI 第二代EGFR-TKI是不可逆非选择性的ErbB受体家族阻断剂，主要包括阿法替尼(Afatinib)、达克替尼(Dacomitinib)等，与标准铂类化疗和第一代EGFR-TKI相比，第二代EGFR-TKI药物疗效更好，能显著提高患者的PFS[23]。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6两项研究[24]显示，对NSCLC脑转移患者，阿法替尼组较化疗组的PFS明显延长(LUX-Lung 3：11.1个月vs. 5.4个月；LUX-Lung 6：8.2个月vs.4.7个月)，阿法替尼组患者的ORR也显著提高。Yang等[25]的Meta分析比较了吉非替尼、阿法替尼和厄洛替尼的疗效，结果显示，作为晚期鳞癌患者的二线治疗，阿法替尼比厄洛替尼更有效。达克替尼治疗NSCLC脑转移的临床数据很少，已有的数据证明达克替尼和阿法替尼具有相似的安全性[23]。在第二代EGFR-TKI类中关于阿法替尼的研究较多，相比一代EGFR-TKI具有更好的疗效及安全性，但仍无法解决耐药性突变的问题。

2.1.3 第三代EGFR-TKI 第一和第二代EGFR-TKI疗效显著，但存在2/3的脑转移患者在用药约1年后逐渐出现耐药性，其中50%～60%针对EGFR-TKIs的耐药和T790M突变相关[26]。目前认为第三代EGFR-TKI有效的抗癌策略是抗EGFR T790M突变，代表药物是奥希替尼(AZD9291)。奥希替尼已被证明对EGFR-TKIs的敏感度突变和对EGFR-TKIs耐药的T790M突变有效[27-29]。一项发表在新英格兰杂志上的随机Ⅲ期临床试验[30]共纳入了419例T790M阳性的晚期NSCLC患者，按2∶1的比例分为口服奥希替尼(80 mg，每日一次)和静脉注射培美曲塞(500 mg/m2)联用卡铂或顺铂两组。奥希替尼组中位PFS的持续时间明显长于铂类药物加培美曲塞组(10.1个月vs. 4.4个月)，ORR(71%)明显优于铂类药物加培美曲塞组(31%)。在一线EGFR-TKI治疗期间病情进展的T790M阳性晚期NSCLC(包括有中枢神经系统转移的肺癌)患者中，奥希替尼的疗效明显高于铂类药物联合培美曲塞。但目前奥希替尼联合放射治疗脑转移患者疗效存在争议，Xie等[31]的研究表明，病情进展的脑转移NSCLC患者在开始使用奥希替尼前接受放疗并不能延长患者治疗失败时间(time to treatment failure，TTF)、PFS或OS。总之，关于EGFR抑制剂联合放疗是否对EGFR突变患者有效的数据有限，因此，尽管该类靶向药物对于NSCLC脑转移患者的颅内疗效取得了良好的初步结果，部分TKI类药物可以一定程度提高颅内转移瘤对放射治疗的敏感度，但它们如何与放疗和手术等传统治疗方法相适应，确定更为具体明确的适应证，仍是一个要积极研究的领域。

2.2 间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂

存在ALK突变的患者约有50%发生脑转移，风险明显高于ALK野生型[32]。突变的ALK中，棘皮动物微管相关蛋白样4(echinodem microtubule associated protein like 4，EML4)和ALK重排最为常见[33]。常用于临床的间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitor，ALK-TKI)有克唑替尼(Crizotinib)、色瑞替尼(Ceritinib)、劳拉替尼(Lorlatinib)等。

2.2.1 第一代ALK-TKI 克唑替尼是第一个被批准用于治疗ALK阳性晚期NSCLC患者的药物。PROFILE 1005[34]结果显示患者经化疗病情进展后，接受克唑替尼单药治疗后有效率达到51%。PROFILE 1014[35]纳入了343例患者，结果显示克唑替尼组的ORR、中位PFS明显高于培美曲塞联合化疗组。相比传统化疗药物，克唑替尼是一个更好的选择，但ALK激酶域二次突变导致大多数经克唑替尼治疗的患者会出现耐药，以颅内病变进展最为常见，此时可考虑采用第二代、三代ALK-TKI进行进一步治疗。

2.2.2 第二代ALK-TKI 色瑞替尼是克唑替尼耐药或无法耐受时的治疗选择，其效价是克唑替尼的20倍，抗肿瘤效果明显[36]。ASCEND-1试验[37]结果显示，在招募的246例病情进展的ALK阳性NSCLC患者中，不论先前是否采用克唑替尼治疗，加用色瑞替尼均取得良好效果，未接受克唑替尼治疗组疗效优于已接受克唑替尼治疗组的患者，中位PFS为18.4个月vs. 6.9个月。ASCEND-4的Ⅲ期临床试验[38]结果显示，对于存在脑转移的NSCLC患者，相比化疗，采用色瑞替尼治疗有较高的颅内缓解率(46.3%vs.21.2%)，同时延长了患者的PFS(10.7个月vs. 6.7个月)。艾乐替尼(Alectinib)作为第二代ALK-TKI，具有高度选择性，Tamura等[39]的研究表明艾乐替尼可阻断导致克唑替尼耐药的L1196M突变，在ALK阳性的NSCLC治疗中对全身和中枢神经系统均有较好疗效。一项纳入303例患者的Ⅲ期临床实验[40]证实，在未治疗的ALK阳性NSCLC中，无论EML4-ALK变异如何，艾乐替尼均显示出优于克唑替尼的PFS(34.8个月vs. 10.9个月)，且艾乐替尼的安全性优于克唑替尼。由此，第二代ALK-TKI是一代药物治疗后产生耐药性突变的一个良好选择，艾乐替尼具有更优的安全性和治疗效果。

2.2.3 第三代ALK-TKI 劳拉替尼是第三代ALK-TKI，血脑屏障透过率达63.0%～94.0%，在脑脊液中血药浓度高[41]。Zou等[42]的研究证明，劳拉替尼对所有已知的临床获得性ALK突变(包括高度耐药的G1202R突变体)均显示出优越的效力，尤其是对于使用ALK抑制剂后继发ALK激酶结构域突变或ALK驱动脑转移复发的NSCLC患者。此外Shaw等[43]的研究发现，对克唑替尼耐药的NSCLC患者经劳拉替尼接力治疗后再次出现对克唑替尼敏感的现象。布加替尼(BrigatiIlib)也常用于克唑替尼耐药的接力治疗，一项随机多中心Ⅱ 期试验[44]发现，克唑替尼耐药的NSCLC患者经布加替尼接力治疗后，低剂量和高剂量组患者的全身和颅内肿瘤反应率均显著增加，颅内缓解率为42%vs. 67%，中位PFS为9.2个月vs.12.9个月。就目前而言，第三代ALK-TKI是所有已知的临床获得性ALK突变治疗的最终选择，在展示优越治疗效果的同时还可恢复耐药患者对治疗药物的敏感度，部分ALK-TKIs，如洛普替尼、恩曲替尼等尚在进行临床试验，以期获得更好疗效与安全性的实验结果。

3 抗血管生成治疗

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可以诱导新生血管形成，改变血管通透性，通过影响肿瘤细胞的血供而发挥抗肿瘤作用。

3.1 贝伐单抗

贝伐单抗(Bevizumab)是一种VEGF的重组单克隆抗体，被证明是一种化学增敏剂，可通过空间阻断其与VEGF受体的结合来中和VEGF的生物学活性，减少肿瘤新生血管和提高药物穿透性，进而提高对化疗的反应率。一项回顾性研究[45]显示，贝伐单抗联合培美曲塞和铂类药物可显著改善晚期腺癌、NSCLC和脑转移患者的临床预后。Jiang等[46]的研究发现，在纳入的208例EGFR突变的NSCLC患者中，相比单独使用EGFR-TKIs，贝伐单抗联用EGFR-TKIs组患者的PFS和OS均得到显著延长。相比联合培美曲塞及铂类药物，贝伐单抗联合EGFR-TKIs可能为EGFR突变的NSCLC患者带来更多获益，但仍需更多大规模的前瞻性研究加以证实。

3.2 安罗替尼

安罗替尼(Anlotinib)作为一种小分子多靶点TKI，能够抑制VEGF受体2-3、血小板源性生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体等多个位点，同时抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖，是我国自主研发的针对肺癌的新药，也是唯一单药口服发挥疗效的抗肿瘤血管药物[47]。关于一项Ⅲ期随机对照研究的事后分析[48]表明，与安慰剂组相比，接受安洛替尼治疗的脑转移患者的颅内病灶客观有效率为14.3%，疾病控制率为85.7%，安洛替尼也与颅内病变进展时间(time to brain progression，TTBP)延长相关。Wu等[49]的研究表明，安罗替尼也可改善脑转移灶及立体定向放疗带来的脑水肿。

3.3 重组人血管内皮抑制素

重组人血管内皮抑制素(recombinant human endostatin)即恩度，通过抑制VEGF表达来抑制内皮细胞增殖和迁移，诱导内皮细胞凋亡，最终抑制肿瘤血管生成。在Jiang等[50]的研究中，80例NSCLC脑转移的患者被随机分为放疗组和恩度联合放疗组，与单纯放疗相比，联合组脑水肿明显减轻(P=0.003)，且对VEGFR2阳性的肿瘤有较好的近期疗效。赵永利等[51]的研究显示，用恩度治疗非小细胞肺癌多发脑转移患者1周后，在所产生的特定时间窗内使用全脑放疗至30 Gy后，可最大化增加血脑屏障的通透性。恩度在具有良好安全性的情况下，联用WBRT不仅可减轻脑水肿程度，减轻患者不良反应，还可提高化疗药物的脑脊液浓度，增加其疗效，为患者带来更多获益。

4 免疫治疗

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICI)针对程序性细胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)及其配体(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等位点发挥其疗效，抗肿瘤的作用机制是抑制免疫检查点的活性，从而改变肿瘤微环境，重新激活T细胞对肿瘤细胞的免疫应答效力[52]。目前，主要选择PD-1/PDL-1抑制剂对NSCLC 脑转移患者进行免疫治疗。当前得到批准的药物有PD-1抑制剂纳武单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)和PD-L1抑制剂德瓦鲁单抗(Durvalumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)以及Avelumab。

意大利一项采取纳武单抗治疗非鳞状NSCLC患者的研究显示[53]，纳入的409例中枢神经系统转移的患者经过治疗有4例完全缓解，69例部分缓解，中位PFS达到3个月，中位OS达到8.6个月，表明接受纳武单抗治疗对中枢神经系统转移患者可能有潜在益处。一项Ⅲ期临床试验[54]结果显示，经帕博利珠单抗单药首次治疗或既往治疗的晚期NSCLC患者具有持久的抗肿瘤活性和较高的5年生存率(15.5%～23.2%)，且患者可耐受，迟发或新发毒性证据极少，长期安全性好。KEYNOTE 001/010/024/042四项研究汇总分析[55]显示，对于PD-L1阳性NSCLC患者，帕博利珠单抗单药治疗脑转移疗效良好。与化疗相比，无论采取单药还是联合治疗，使用帕博利珠单抗进行免疫治疗都能取得良好效果。但Martin等[56]纳入了480例患者(294例NSCLC、145例黑色素瘤和41例肾细胞瘤)的回顾性研究显示，115例(38例NSCLC)联用ICIs(帕博利珠单抗、纳武单抗和伊匹单抗)的脑转移患者在接受立体定向放疗(stereotactic radiotherapy，SRT)后出现了不良反应，患者的脑坏死发生率高(23/115，20.0%vs.25/365，6.8%)，且与联用的免疫治疗明确相关，提示在联合免疫治疗和放射治疗时，需警惕患者脑迟发性坏死发生的可能性。

免疫治疗给NSCLC脑转移患者的治疗带来新的希望，但同样存在与免疫治疗明确相关的不良事件，如脑坏死，且免疫治疗仅对部分患者产生良好疗效和安全性，因此治疗人群的选择、联合治疗的时机和方式等仍需要进一步的探索，以期获得更合理的联合免疫治疗与放疗、化疗等治疗的方案，完善最佳治疗模式，使患者受益。

5 总结

NSCLC脑转移患者预后较差，传统化疗药物常因血脑屏障和肿瘤自我保护机制的存在而难以发挥其疗效。新一代的靶向药物已经在此方面取得了进步，患者的PFS和OS等得以延长，生活质量得到提高，但总体获益仍有限。随着基因测序技术的发展，肿瘤治疗进入精准治疗时代，靶向药物将发挥更大作用。此外，免疫治疗为患者提供了新的治疗希望。预计未来随着新疗法的发展，需要研究比较化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等多领域联合治疗的疗效、时机和具体方法，明确治疗相关不良事件以及治疗适应证，正确选择治疗人群，以期取得最佳的治疗策略。