肺部磨玻璃结节外科诊疗进展

2022-11-23胡牧崔永

中国肿瘤外科杂志 2022年1期

胡牧，崔永

近年来，随着胸部计算机断层扫描(computed tomography，CT)在世界范围内地广泛应用，在国内更是随着CT的普及及广泛应用于肺癌的早筛和健康人群的常规体检，越来越多的无症状肺部磨玻璃结节(ground glass nodules，GGNs)被发现，GGNs的筛查、诊断、随访和治疗已经快速成为临床工作中的一项重要内容。临床上表现为GGNs的肺癌发病率急剧增加，虽然可能仅是薄层CT敏感度增加而带来的发现率的增加，但更大的可能是肺癌疾病谱在近几十年间已经发生了巨大的变化。

1 肺部磨玻璃结节的诊断和随访

1.1 肺部磨玻璃结节的发现和定义 GGNs的定义来源于影像学诊断，“磨玻璃”是一个解释性、描述性的概念——密度高于肺实质但低于CT纵隔窗的软组织密度；而“结节”的概念更为宽泛，在既往更多的时候是指实性密度的病变。在影像学上，将CT肺窗上局灶性磨玻璃样阴影中，结节内不含能够遮挡血管或支气管结构的实性成分称为纯磨玻璃结节(pure ground-glass nodules，pGGN);混杂有实性成分者，则称为混合密度结节;完全为实性成分者称为实性结节。GGNs流行病学和临床特点包括东亚裔人群最为常见、无症状、非吸烟为主、女性患者多见和低龄化。GGNs迅速成为影像、胸外、肿瘤和呼吸内科等专业临床工作中一个重要组成部分。美国国立癌症研究所(NCI)的国家肺癌筛查试验(NLST)是一项非常重要的研究，其结果2011年8月发表于《新英格兰杂志》。该研究表明采用低剂量螺旋CT(LDCT)对高危患者进行定期筛查，可使肺癌死亡率降低20%。在NLST结果的基础上，肺癌筛查指南由美国国家综合癌症网络(NCCN)正式发表。2013年美国癌症学会(ACS)也更新了肺癌筛查指南，明确支持胸部低剂量CT用于某些特定高危人群的肺癌筛查。这一系列针对肺部GGNs 的指南[1-2]撰写者包括呼吸、肿瘤、影像及胸外科专家。正是一系列指南和共识的推动下，CT被广泛地应用于肺癌早筛。虽然各项肺癌早筛的研究设计均设定了“肺癌高危人群”，其研究结果也强调了研究仅证实CT筛查可使“肺癌高危人群”从中获益，而在国内CT已经普遍地应用于各种健康体检。实际上关于肺癌筛查的争议一直存在，包括卫生经济学效益问题、“高危人群”的界定、假阳性结果造成的心理恐慌和潜在戒烟率下降等。不加区分地将CT纳入普通人群的健康体检，其负面影响也日渐明显。大家都认识到建立一个相对稳定的多学科专业筛查团队在肺癌早筛中的重要性，但至今还没有切实可行的方案。

根据病理学分类，可以将肺腺癌分为浸润前病变、微浸润腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)以及浸润性腺癌[3]。浸润前病变分为不典型腺瘤样增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)和原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)。世界卫生组织2021年的肿瘤分类中，将肺上皮肿瘤分为腺体前驱病变(precursor glandular lesions，PGL)和腺癌。腺体前驱病变包括AAH和AIS，也就是说不再将AAH在CT上表现为直径<5 mm的PGGN。AIS归为肺腺癌。AIS典型的影像学表现为直径>5 mm且<30 mm的pGGN。MIA是一类早期肺腺癌(≤3 cm)，生长方式主要为贴壁生长，任一浸润病变的最大直径≤5 mm，不伴有浸润胸膜、血管、淋巴管或肿瘤性坏死。其在影像学上多数表现为pGGN，也有部分表现为部分实性结节，实性结节表现极少[2]。对AAH和AIS概念的理解对于GGNs处理策略的制定非常重要，此类GGNs并非急需手术。

1.2 肺部磨玻璃结节的随访在各版本的指南中，对首次发现的多数GGNs的处理意见是定期随访[4]。随访的间隔在各指南中有些差异，多数情况下推荐3个月为结节首次发现后的CT复查时间[5]。随访过程中，良性病变的判断可能建立在结节明显缩小或消失的基础上。此类患者一般年龄<40岁，无肺癌家族史，无吸烟史等，无肺部其他需长期随访的疾病，无需常规随访胸部CT；其他患者推荐进行每年1次的薄层CT随访。临床工作中GGNs的随访策略，主要还是基于CT动态观察，并结合吸烟、家族史等危险因素。由于多数的GGNs并不需要即刻手术干预，可视病灶形态、大小等影像特征的动态变化进行随访。对于直径<8 mm边界模糊的pGGN，随访时间可延长至半年或1年；对于直径≥8 mm边界清楚的pGGN，或含有实性成分的部分实性结节(part-solid nodules)，随访时间应缩短至半年以内。纵观各个专业制定的指南与共识，亚厘米的磨玻璃结节，即便是恶性病变，通常治疗的“窗口期”也较长，多选择观察随访，而厘米级的磨玻璃结节或混合性结节恶性程度可能随直径增加而迅速上升，尤其是实性成分的增加提示预后不良，因此观察及干预也趋于积极。以磨玻璃影像表现的肺癌多为腺癌，病理类型多为AIS或MIA，即使为浸润性腺癌也多为贴壁生长性，少有微乳头型等高危亚型，因此整个病程表现为发展缓慢甚至不发展，手术切除治愈率极高，即使采用亚肺叶切除也有良好的预后，因此也有专家称之为“惰性癌”。磨玻璃成分中实性成分的出现或增多提示预后不良[6]，因此病灶密度的变化对预后影响较单纯直径的变化更为重要，在随访中不能仅关注大小变化，应该更关注密度的改变。多数指南中也明确地提出了对于不同密度结节随访频率的不同，总体原则是纯磨玻璃病灶可以适当拉长观察周期，混合性结节观察周期较密且应高度警惕>8 mm的实际结节需要尽早对其良恶性做出判断，可以考虑PETCT检查、常规活检或者较为密集的随访。而1 cm左右实性结节多个观察周期无变化可基本排除恶性。

随着使用低剂量胸部螺旋CT进行肺癌筛查广泛的开展，肺部磨玻璃结节的发现会有持续性上升趋势，对于这类结节的随访策略可能也会随着随访和临床干预所积累的大数据而出现相应改变，临床干预的时机选择将会更准确。

2 肺部磨玻璃结节的治疗

2.1 肺部磨玻璃结节的外科治疗 GGNs的外科治疗策略，应综合考虑3个方面的问题：GGNs的恶性概率、治疗时间窗和是否为手术优势部分。目前对于经过CT动态观察的GGNs良恶性的判断已经达到相当高的准确率，人工智能的引入也大大降低了工作强度。也有很多研究加入循环肿瘤细胞(CTC)或循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)检查以期进一步提高GGNs诊断。目前对于GGNs术前诊断的研究已经逐步深入到对AAH、AIS、MIA和浸润癌进行区分。基于现有的技术，理论上讲在肿瘤的微浸润阶段进行外科干预应该是最为理想的，既避免了不必要的手术，又最大限度的减少了转移的风险。对于前文所述的“惰性癌”，选择手术应更为慎重，应尽量避免肺叶切除。而肺外周优势部位的GGNs，外科干预可以适当积极，微创外科手术切除也应在考虑范围之内[5-6]。对于此类患者的处理，注意力可以偏向于加速康复(ERAS)和日间手术，即以更短的时间、更轻的疼痛切除病变，并使患者早日恢复正常工作和生活。

对于GGNs的手术切除范围和淋巴结清扫的认识也在不断地发生变化。2018年上海市肺科医院第一版磨玻璃结节早期肺腺癌的诊疗共识提出针对单发GGNs，如疑似AIS的磨玻璃结节，推荐进行胸部薄层CT随访，或在特定情况下进行不超过肺段切除的限制性肺切除；对于MIA，则应进行限制性肺切除或肺叶切除；对于浸润性腺癌，建议依据病灶是否含有磨玻璃成分、病灶位置、体积以及数量，加上患者个体情况综合考虑手术方式。肺多发结节应优先处理主病灶，兼顾次要病灶，综合选择治疗方案。需要特别关注的一点是在这一共识中，对于AIS和MIA的手术方式均推荐了亚肺叶切除作为备选，另外对于术中淋巴结的处理，认为均可以不进行淋巴结采样或清扫。根据单中心经验，如术中行楔形切除，术后病理如为浸润型腺癌，则根据腺癌亚型决定处理方案：若为微乳头型或实体型，应再次手术；针对贴壁型、乳头型或腺管型则紧密随访。对于浸润型腺癌，手术切除范围除了由患者肺功能和基础疾病决定外，正重要的是受肿瘤大小和位置影响。目前早期非小细胞肺癌手术切除的标准术式仍是解剖性肺叶切除术+淋巴结采样/清扫。

近10年来，围绕肺部2 cm以内肺癌的外科手术方式是胸外科领域探索的热点之一，在没有更强有力的证据情况下，亚肺叶切除似乎更多是作为妥协性手术的选择。众多的回顾性研究显示对于以磨玻璃成分为主的早期肺腺癌，亚肺叶切除这一方式相对于目前标准根治手术方式暨肺叶切除淋巴结系统清扫有相似的预后[8]。近期的研究发现亚肺叶切除术和肺叶切除术对远期生存率影响并不大。对于老年、心肺储备功能较差患者，可选择亚肺叶切除[7]。

早在2009年美国和日本就启动了多个Ⅲ期临床试验。在2021年的第101 届美国胸外科协会(American association for thoracic surgery，AATS)年会上，Asamura教授领衔的团队公布了其最新长期随访结果，可以说是这一领域重大的历史事件。这项研究中554例患者接受了标准肺叶切除，552例患者接受了肺段切除。研究内容包括总生存期(overall survival，OS)、术后肺功能、无复发生存期(relapse-free survival，RFS)、局部复发率及不良事件等。肺段切除组5 年生存率94.3%，而肺叶切除组5年生存率为91.1%。两组OS差异无统计学意义。这是自上世纪70年代以来首次探索亚肺叶对照肺叶切除根治性肺癌手术出现的非劣效性结果。虽然该研究纳入的患者分期早，尚不排除在10年生存率上出现差异，但我们可以关注另一项关键数据：5年无复发生存率(RFS)，肺段切除组为88.0%，肺叶切除组为87.9%，两组差异无统计学意义。同时该研究第一次在Ⅲ期临床试验明确地证实肺段切除术相比肺叶切除在肺功能保护上的优势，两组在术后6个月和12个月，肺功能差异均有统计学意义。在JCOG 0802研究中还有一个死亡相关数据值得关注，肺叶切除组和肺段切除组总的病死人数和病死率分别为83(14.9%)和58(10.5%)，其中两组因肺癌相关死亡的比例接近(5.1 %vs.4.7%)，但死于其他原因的比例差别较大(9.4%vs.4.9%)，这些死因包括第二原发肿瘤、呼吸系统疾病、心脑血管疾病等，似乎提示肺叶切除较肺段切除而言，对于血管、气管和肺实质的破坏更多，是否会影响远期生存有待进一步研究。JCOG 0802研究留给我们的思索还不止于数据，亚肺叶切除的局部复发率高于肺叶切除组，但生存数据没有差异，可能提示对于以磨玻璃成分为主的早期肺癌的肿瘤惰性，因此即使局部复发，预后也较好。而肺叶切除组由于手术本身对患者的打击，即使有较好的局部控制率，但不能转化为生存获益。总之，随着这一研究后续结果的报道，将会为早期肺癌亚肺叶与肺叶之争提供更多的信息。

除了JCOG 0802，日本还有数个相关的临床试验都进入了随访阶段，包括JCOG 0201、JCOG 1211和JCOG0804等，这些研究进一步细化了不同实性成分比例的磨玻璃病变及不同手术方式的干预对预后的影响。与JCOG 0802同步进行的美国CALGB140503也进入了生存数据的总结阶段，近期将会有结果公布。

国内也在2015年启动了前瞻性对照研究探索肺叶切除对比亚肺叶切除在早期(≤2 cm)肺癌中的疗效及安全性对比，初步的研究显示亚肺叶切除手术安全性及术后近期的生存数据与肺叶切除近似[9]。近年来针对厘米级及亚厘米级的以磨玻璃成分为主的早期肺腺癌，国内越来越多的临床中心采取了亚肺叶切除加淋巴结采样或不采样的方式进行治疗。随着真实世界证据的积累及更多Ⅲ期临床试验结果的揭晓，亚肺叶切除有可能在不久的将来摆脱妥协性手术的尴尬地位，成为推荐的标准手术方式甚至是首选方式。

2.2 肺部磨玻璃结节的介入治疗在介入和放疗领域对于肺部磨玻璃小结节也开始进行一些探索。局部治疗手段包括手术、消融和放疗。手术的绝对优势在于确定的病理和淋巴结清扫，目前介入技术在获取病理上已经很成熟，关键的问题在于淋巴结地清除。但是问题在于，对于以磨玻璃为主要表现的早期肺癌，淋巴结的清扫或采样是否必要。

JCOG 0201研究中最终共有545例患者用于统计研究特异性以及影像学诊断浸润性肺癌占病理诊断浸润性腺癌比例[10]。通过薄层CT扫描及最后的病理学结果证实，最后特异性结果为96.4%(161/167)，而对于直径≤2 cm、CTR≤0.25的腺癌，其特异性为98.7%，提示针对于此类结节，可能多为非浸润性。2020 年报道中结果提示肿瘤直径≤3 cm、CTR≤0.5具有较好预后(OS：94.0%，89.0%vs.79.7%，66.1%；HR：2.78；95%CI：1.45～5.06)，并且适用于亚肺叶切除。对于这部分患者，外科指南中提出可以不进行淋巴结采样，可选择介入消融。2021年中国肿瘤医师协会消融专业专家组发布影像引导下热消融治疗原发性和转移性肿瘤临床实践指南，对原发性早期肺癌根治性消融提出如下适应证：①ⅠA期，因心肺功能差或高龄不能耐受手术切除或不能进行三维适型放疗(SBRT)；②ⅠA 期，拒绝手术切除或SBRT；③早期NSCLC术后或放疗后局部复发或肺内单发转移(肿瘤最大径≤3 cm，且无其他部位的转移病灶)；④单肺，各种原因导致一侧肺缺如(肿瘤最大径≤3 cm，且无其他部位的转移病灶)；⑤多原发NSCLC(肿瘤最大径≤3 cm，不适合手术切除或SBRT，且无其他部位的转移病灶)[11]。

从介入专业指南来看根治性消融治疗早期肺癌目前为妥协性选择。虽然早期GGNs肺腺癌在完全切除后有近乎100%的5年生存率，但总感觉有点“得不偿失”，Yang等[12]探讨了CT引导下微波消融(microwave ablation,MWA)治疗GGNs肺腺癌的安全性和有效性。在51例肺GGNs患者的研究中，3年局部PFS和OS的发生率分别为98%和96%，技术成功率为100%，无MWA手术相关死亡。国内有部分开展介入治疗的单位正在探索针对以磨玻璃为表现的早期肺癌局部消融治疗工作，并有一些回顾性研究结果显示，对于此类早癌，局部消融可以取得和手术切除类似的治疗效果，但尚需前瞻随机对照Ⅲ期临床试验验证。对于肺部多叶多发磨玻璃病变尤其是双侧病变，介入治疗可能相较于外科手术更有优势。相对于外科手术，介入消融和放疗对于病理的确认是一个难点。对于GGNs病变，放疗的研究基本都回避病理这一问题，介入穿刺可以在消融同期获得病理，由于GGNs的穿刺常常伴随较高的并发症发生率和假阴性可能，目前介入领域倾向于在预消融之后立即取活检并且采用快速床旁病理检查确认，随后进行根治性消融，研究证实消融后活检不影响病理诊断判读[13-14]。

目前经皮介入消融治疗以磨玻璃为主要表现的早期肺癌在国内的介入领域得到较多的开展，消融技术以微波消融为主，射频消融由于磨玻璃病灶的阻抗问题，在临床使用中受到限制。可以预期在最近几年将会有前瞻性随机对照对比经皮消融和手术的研究进入我们视野，未来可期。