炎性指标在非小细胞肺癌患者预后中的临床意义

轩晓倩, 赵君慧, 杨小茜

(青海大学附属医院 肿瘤内科三病区，青海 西宁 810000)

肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤，严重威胁着人类健康[1]。其中，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)约占肺癌的85%，是肺癌最常见的病理类型[2]。随着新的靶向药物和免疫抑制剂的不断涌现，NSCLC治疗的选择越来越多，但患者预后仍较差。研究表明，机体的炎症反应与NSCLC的发生发展，甚至侵袭转移等密切相关, 涉及基因毒性、异常修复、增殖和免疫监视等过程[3-5]。早在19世纪，Virchow就发现肿瘤内存在大量炎症细胞，认为慢性炎症是孕育肿瘤的摇篮[6]。21世纪初，炎症被列为肿瘤十大特征之一, 炎症微环境的直接促肿瘤作用得到普遍认可[7]。研究表明，肿瘤生长是一种不可逆的慢性炎症反应过程，在慢性炎症的持续作用下，可引起微小RNA (microRNA, miRNA)发生变化，即miR-155升高，导致参与DNA修复的蛋白水平下降，在细胞增殖过程中引发DNA损伤、细胞恶变[3，8]。同时，由炎症介质、自由基及趋化因子等形成的肿瘤微环境可维持和激活肿瘤的增殖活性[8]。肺癌与炎症关系密切，是一种典型的炎症相关性疾病，一方面，炎症细胞参与肿瘤微环境的形成；另一方面，慢性肺部炎症或炎性疾病也是肺癌高发病率的原因之一[9-10]。本研究通过对常见炎性指标对NSCLC预后的影响进行综述，旨在为临床诊治提供依据。

1 炎性细胞对NSCLC预后的影响

1.1中性粒细胞-淋巴细胞比率(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR) 外周血NLR可用于肿瘤、创伤等多种疾病的预后评估，NLR升高会降低机体抗肿瘤能力，促进肿瘤的发生发展：一方面，中性粒细胞具有促癌作用，在外周血中释放一系列活性氧(reactive oxygen species, ROS)簇，当ROS生成超过系统中和、消除的能力时，就会发生氧化应激，导致肺部细胞稳态变化，从而引起多种DNA损伤，诱导肿瘤细胞生成并增加肿瘤负荷[3]，同时通过各种旁分泌信号通路促进肿瘤细胞增殖、血管生成及细胞外基质重塑，并为肿瘤细胞生殖提供充足的营养[10]；另一方面，中性粒细胞通过释放ROS、精氨酸酶-1等，抑制淋巴细胞、NK细胞等多种免疫细胞[11]，而淋巴细胞是机体抗肿瘤的主要免疫组成部分，其数量减少会抑制机体免疫功能，易于肿瘤细胞转移[12]。Weng等[13]研究表明，NLR可以独立评估NSCLC患者的总生存期(overall survival，OS), 尤其是行手术治疗的NSCLC，NLR越高，OS越短。Palomar-Abril等[14]认为NLR可用于放化疗NSCLC预后的动态评价, NLR与OS、远处转移呈负相关。Fujimoto等[15]研究发现，免疫治疗的NSCLC患者，治疗前NLR<2.86组免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)发生率明显高于NLR≥2.86组，低NLR可能是irAEs的一个预测因素，影响免疫治疗的NSCLC患者预后，与Gavrilov等[16]观点一致。NLR水平升高代表机体高炎症反应状态与低免疫反应的失衡，是NSCLC预后不良的危险因素。

1.2淋巴细胞-单核细胞比率(lymphocyte to monocyte ratio，LMR) 外周血LMR是反映宿主免疫应答状况的参数指标。淋巴细胞具有免疫识别功能，参与机体免疫防御、免疫监视以及抗肿瘤等过程[17]。单核细胞，特别是在肿瘤微环境中分化形成的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associatied mcrophagea，TAMs)不仅能够促进肿瘤血管生成、细胞外基质重塑，抑制免疫反应，增加癌细胞的侵袭能力从而利于肿瘤生长、转移[18]，还可诱导调节性T细胞增多，帮助肿瘤细胞免疫逃逸。此外，TAMs产生骨黏连蛋白，通过调节细胞-基质的黏附特性，形成一个可以促进肿瘤细胞迁移的环境，诱导转移。Casanova-Acebes等[19]发现，巨噬细胞能帮助肿瘤入侵肺组织，对早期肺癌的发生和肺癌的复发有重大影响。有研究发现，术后NSCLC患者中高LMR组的OS明显长于低LMR组，尤其是在淋巴结转移的NSCLC中[20]，提示LMR可能是评估晚期肺癌患者预后的可靠指标。张利平[21]研究表明，肺癌患者LMR水平显著低于良性疾病患者，且LMR与肿瘤浸润程度、淋巴结转移、临床分期显著相关，肺癌病理分期越晚，LMR水平越低，提示LMR降低可作为肺癌进展的指标。

1.3血小板-淋巴细胞比率( platelet to lymphocyte ratio，PLR) 外周血PLR代表促肿瘤反应和抗肿瘤免疫功能之间的平衡。血小板作为炎症反应的参与者, 释放大量的炎性介质和细胞因子促进肿瘤细胞的聚集、生殖和血管生成；同时, 血小板通过抑制T细胞功能帮助肿瘤细胞免疫逃逸，血小板癌细胞复合体保护肿瘤细胞免受NK细胞杀伤并形成保护层与免疫防御系统隔离，有利于其在循环血液中的存活，促进肿瘤转移[22]。而淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞可以通过激发抗肿瘤免疫活性来抑制肿瘤进展，延长患者生存期[23]。目前，PLR在NSCLC预后方面的价值已被多项研究证实。徐小峰等[24]研究表明，低PLR的晚期NSCLC患者一线化疗的有效率及疾病控制率均明显优于高PLR者。ochowski等[25]研究发现，对于手术治疗的NSCLC， PLR值与患者中位OS呈负相关，似乎是一个独立的预后因素。Liu等[26]研究表明，PLR是表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)突变的晚期NSCLC患者的独立预后因素，PLR≥190的EGFR突变的晚期NSCLC患者无进展生存期短于PLR<190者。既往只有EGFR突变作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI)靶向治疗疗效和毒性的有效预测指标，而越来越多的研究证实了PLR在EGFR突变的晚期肺癌患者预后中的预测作用。能否通过预处理PLR使患者得到更好的预后，值得进一步的研究。

1.4系统炎症指数(system inflammation index，SII) SII是一项全身免疫炎性反应状态的综合指标，由血小板和中性粒细胞计数的乘积与淋巴细胞计数的比值计算得到的，与其他炎症指标相比，SII在NSCLC患者预后中的预测作用更全面。研究表明，高SII意味着NSCLC患者预后不良，此时，机体炎性反应与免疫状态失衡，非特异性炎性反应途径被激活而适应性免疫反应途径受到抑制，从而促进肿瘤细胞的侵袭和转移[27]。Coutu等[28]研究发现，在三联疗法的Ⅲ期NSCLC患者中，低SII者中位OS及无进展生存期长于高SII者，低SII是患者预后良好的预测因素。李影等[29]认为，SII与NSCLC患者肿瘤分化程度低、TNM分期晚、卡氏功能状态(KPS)评分低、体重减轻有关。因此，依据SII水平预测患者预后，在治疗前对患者进行危险分级，进行个体化治疗，将可能延长患者OS。

1.5晚期肺癌炎症指数(advanced lung cancer inflammatory index, ALI) ALI是患者体重指数(body mass index, BMI)和白蛋白(albumin, ALB)的乘积与NLR的比值，ALI已成为NSCLC患者的新型预后生物标志物，与全身系统性免疫反应呈负相关。一项Meta分析显示，低ALI的肺癌患者生存时间较短，其OS、无进展生存期、无复发生存期均较短[30]。Mandaliya等[31]发现，ALI增加1个单位可导致患者死亡风险增加4%。ALI是肺腺癌患者切除术后不良预后的独立预测因素，建议低ALT的患者无论癌症分期如何，都应仔细随访[32]。目前，ALI对评估术后肺癌患者预后的潜力也逐渐阐明，但关于ALI动态变化与NSCLC预后方面的研究较少，可能成为以后的研究热点之一。

2 炎性蛋白对NSCLC预后的影响

2.1C反应蛋白(C-reactive protein，CRP) CRP是一种急性时相反应蛋白，作为全身炎症反应的标志物，其水平的升高与恶性肿瘤的发生发展有关。由机体创伤、感染或肿瘤等各种内源性和外源性的刺激产生并释放炎性介质及细胞因子，作用于淋巴细胞和基质细胞，进一步活化炎性细胞并释放肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6及巨噬细胞炎性反应蛋白等细胞因子，刺激肝脏产生CRP，引起CRP升高[33]。另外，炎性反应相关的氧化压力及活化后的炎性反应通路可使抑癌基因失活，或通过抑制调控DNA修复及细胞凋亡相关蛋白的翻译后修饰，促进肿瘤细胞迁移、血管渗透和血管形成，从而促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡，引起肿瘤浸润转移[34]。在肺癌患者中，CRP也可以由恶化的肺上皮细胞生成，对肺癌的预后评估具有较大意义。刘丽荣等[35]研究表明，CRP增高是晚期NSCLC患者独立的不良预后因素，系统性炎症反应越强烈，CRP水平越高，对化疗反应性越差，其总体和疾病特异性生存率越低，预后越差。有研究发现，CRP与肺癌分期及转移存在相关性，Ⅰ/Ⅱ肺癌患者的CRP低于Ⅲ/Ⅳ肺癌患者，且无转移的肺癌患者的CRP低于有转移的肺癌患者[36]。目前，CPR与肺癌患者预后的关系仍需要大样本的前瞻性研究来证实。

2.2格拉斯哥预后评分( Glasgow prognostic score，GPS)与改良格拉斯哥预后评分(modified Glasgow prognosis score，mGPS) GPS是结合了血清CRP和白蛋白(ALB)，用于衡量机体慢性炎症反应和营养状况的一项综合指标，把患者的炎性状态分为3级：CRP≤10 mg/L且ALB≥35 g/L，为0分；CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L或CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L，为1分；CRP>10 mg/L且ALB<35 g/L，为2分。mGPS是在GPS的基础上提出的，由于肺癌患者出现单独的低ALB血症并不多见，于是将CRP≤10 mg/L且ALB<35 g/L得分由1分降为0分，即与GPS不同的是仅有CRP>10 mg/L且ALB≥35 g/L为1分。Leung等[37]研究发现，mGPS是不能手术的NSCLC患者肿瘤特异性生存率的重要预测因子。Fan等[38]提出，GPS和mGPS均与NSCLC患者生存率显著相关, 而GPS在预测可手术和不能手术的NSCLC患者的生存率方面优于mGPS。Takamori等[39]也认为GPS在预测NSCLC患者OS方面优于mGPS，与mGPS相比，在接受免疫治疗的NSCLC患者中，GPS是更可靠的预后因素。Kishi等[40]研究表明，mGPS升高与肺癌患者OS缩短和远处转移明显相关，低mGPS较高mGPS患者的3年生存率低(66.4% vs 44.5%)。尽管初步证实了GPS及mGPS在肺癌预后中的预测价值，但能否通过营养支持治疗延长患者的生存期值得进一步研究。

2.3C反应蛋白-白蛋白比率(C reactive protein to albumin ratio，CAR) CAR是反映机体炎症和营养状况的指标。当炎性信号长期持续存在时，蛋白质合成和分解代谢平衡破坏导致肌肉减少。此时，伴随着ALB水平下降及体重、瘦组织(除脂肪以外身体其他成分)逐渐减少，导致癌症患者治疗的毒副反应及死亡率增加。CAR可以作为初步判断肺癌患者预后状况的指标，对临床决策的制定提供帮助。王彦等[41]发现，治疗前高CAR可能是亚洲肺癌患者预后不良的预测指标之一。Matsubara等[8]报道，CAR与NSCLC患者术后不良预后有关，且高CAR与肺癌分期及淋巴结转移呈正相关。Araki等[42]研究显示，对于二线免疫治疗的NSCLC患者，部分缓解者CAR较基线水平显著降低，进展者显著升高，评估CAR可以预测免疫治疗疗效和患者生存期。Ni等[43]认为，GPS、mGPS、NLR、PLR和LMR是晚期NSCLC患者的可靠预后指标，CAR是晚期NSCLC患者OS的独立危险因素，更能反映NSCLC患者的预后情况。

2.4预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI) PNI又称为“小野寺指数”，PNI=血清ALB(g/L)+5×外周血淋巴细胞总数(×109/L)，是一种反映营养免疫状态的指标，与各种实体瘤的治疗效果和远期预后有显著的相关性，可以用于判断肺癌患者的预后。ALB是反映人体炎性反应和营养状况最简单有效的指标，而淋巴细胞可降低癌细胞的毒性反应，若两者均降低则会削弱全身免疫系统，促进癌细胞免疫逃逸，最终影响患者预后及生存期。王晓兰等[44]对术前PNI、GPS在NSCLC患者中的预后意义进行评估时发现，PNI≤45.0与NSCLC患者不良预后显著相关(3年生存率: 66.5% vs 92.6%)，同时Sun等[45]将PNI≤45.0定义为中度至重度营养不良。有研究发现，预处理PNI是转移性NSCLC患者接受一线化疗后预后的独立影响因素[46]。因此，PNI可以作为NSCLC患者临床实践中的一项价廉、简便、实用且易于计算的血液学指标。

3 小结

近年来，众多国内外学者对NSCLC的预后因素进行了广泛研究，初步证实了炎性指标对NSCLC的发生发展有着重要作用，这些指标客观反映了机体免疫状态与炎症微环境对NSCLC预后的影响，是临床上常见的检测指标，且具有价廉、简便、实用、患者依从性好等优点，对预测患者预后、采取个体化治疗方案，减少肿瘤复发、转移和提高患者生活质量等具有重要意义。但是，关于炎性指标与NSCLC预后相关的各项研究大多是以炎性指标水平高低的方式粗略判断患者的预后情况，并没有制定统一、规范的截点值。因此，尚需设计更好、样本更大的前瞻性多中心研究来探讨炎性指标对NSCLC患者的预后价值，从而为NSCLC的精准治疗提供理论依据。