CD163在常见肿瘤中的临床意义及研究进展

成红军，潘志昂，祝成楼，马继春，李伟东，逯涛峰，达明绪

(1.宁夏医科大学 第一临床医学院， 宁夏 银川 750000；2. 兰州大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000；3.甘肃中医药大学 第一临床医学院，甘肃 兰州 730000； 4.甘肃省人民医院 肿瘤外科，甘肃 兰州 730000)

清道夫受体(scavenger receptor，SR)是一种可以结合多种化学修饰脂蛋白的糖蛋白受体，包括A、B、C、D、E、F、G和H、I、J等[1]。它们被证明发挥重要的生理和病理作用，包括在病原体清除、脂质运输、内稳态和免疫[2]。其中CD163是一种多功能的内吞受体，其特征是一种富含半胱氨酸(SRCR)重复的长程清除率受体[3]，也被称为人体血红蛋白-触珠蛋白清除剂的亲和力受体，是M2型肿瘤相关巨噬细胞表面特异性标志物。本文通过对CD163在常见肿瘤中表达及最新研究进展进行综述，讨论CD163在肿瘤发生发展过程中的临床意义，期望能为肿瘤的诊断、治疗和预后提供新见解和新思路。

1 CD163的结构和功能

1.1CD163的结构 CD163是相对分子质量为130 k的跨膜糖蛋白，在富含半胱氨酸重复序列内部，每6～8个半胱氨酸残基通过二硫键连接[4]，并由单个外显子翻译，属于B族清道夫受体成员[5]。细胞外的CD163富含9个半胱氨酸结构域，由一个I型跨膜片段和一个短小的细胞内胞质尾区所组成，每个半胱氨酸结构域是由以α-螺旋为核心的5～6个β-折叠构成的[6]。

1.2CD163的功能 CD163是人体血红蛋白-触珠蛋白清除剂的亲和力受体，也是M2型肿瘤相关巨噬细胞表面特异性标志物。它是一种双重免疫调节剂，能够刺激免疫反应，也能抑制免疫反应[7]。CD163可以作为血红蛋白受体参与血红素亚基降解和清除，发挥了清道夫受体的功能，避免了疾病的产生[8]。也可作为成红血细胞黏附受体，直接与幼红细胞相互作用，促进这些细胞的生长[9]。还可以作为病原体的受体，与病毒的吸附有关[10]。CD163 分子也是一种肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂受体的结合蛋白，作为肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂受体参与肿瘤细胞的增殖或凋亡，通过控制 CD163 受体而影响它介导的TWEAK通路，在对抗肿瘤的研究上具有重要意义[11]。此外，CD163除了发挥正常生理生物学作用外，也可能通过吞噬血红蛋白和血红素分解，影响铁的摄取和循环，高表达的CD163还参与动脉粥样硬化、急性胰腺炎、糖尿病、癌症等疾病的发生发展[12-15]。

2 CD163在肿瘤中的作用

2.1CD163与乳腺癌 2020年全世界新发癌症1930万例, 新增死亡人数1000万例, 乳腺癌成为全球最常见恶性肿瘤之一, 新发病例226万例，新增死亡人数68万例[16]。我国是癌症高发国家之一, 乳腺癌的发病数也持续上升, 但得益于早期发现和综合治疗手段的应用, 生存率得到了较大改善[17]。Jamiyan等[18]研究发现CD163+TAMs通过释放趋化因子来促进肿瘤的生长和转移，不仅通过调节TAMs在肿瘤间质中的免疫反应而影响三重阴性肿瘤的预后，而且通过直接影响肿瘤巢影响三阴性乳腺癌的预后，是三阴性乳腺癌较差复发存活率和总生存期的独立预后因素。Shabo等[19]的研究表明，大约50%的乳腺癌患者都有巨噬细胞抗原CD163的表达，这反过来又与早期远处复发和生存率低有关，可能与癌细胞和肿瘤相关巨噬细胞之间存在融合，形成更容易发生远处转移的杂交细胞有关。Yang等[20]研究发现CD163是M2巨噬细胞高度特异性的生物标志物，是BLBC患者的复发存活率和总生存率更差的独立危险因素，可作为独立的预后预测因子，成为巨噬细胞中心治疗策略的指标或潜在靶点。以上文献说明，CD163的高表达与乳腺癌进展和不良预后密切相关，是乳腺癌患者的独立预后标志物，可作为以巨噬细胞为中心的治疗策略的指标或潜在靶点。

2.2CD163与肺癌 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一。到2020年统计，新增肺癌220万例，新增死亡人数180万例，也是2020年癌症死亡的主要原因，约占确诊癌症的1/10(11.4%)和死亡的1/5(18.0%)[16]。目前临床上肺癌的治疗仍以手术治疗为主，辅以放疗、化疗和药物治疗等综合治疗。然而，肺腺癌存在多种原癌基因诱发、耐药性高、恶性侵袭转移等问题，使其针对性的治疗和筛查十分困难。Yu等[21-22]发现CD163-巨噬细胞与肺间质密切相关，CD163是M2表型的特异性表面标记，M2巨噬细胞参与促进肺癌侵袭和肿瘤生长。Matsubara等[23]发现CD163阳性的癌细胞与生存不利相关，无进展生存期和总生存期明显缩短，CD163阳性癌细胞是肺腺癌和鳞状细胞癌临床病程恶化的预测因子，可能与CD163相关信号诱导巨噬细胞激活和产生IL-6和CXCL2等促肿瘤细胞因子有关。由此可见，CD163的阳性表达可以促进肺癌细胞的发展，与肺癌密切相关，有望成为肺癌新的预测标志物。

2.3CD163与胃癌 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，发病率居全球第 5 位，致死病因居第 3 位，对人类的健康造成很大的威胁。据GLOBOCAN 数据统计显示，2020 年胃癌新发病例为 108 万例，死亡病例超过76.8万例[16]。在我国平均每年新诊断胃癌患者约40万例，发病率和死亡率位居肿瘤相关疾病的第3位。胃癌患者早期临床症状不明显，缺乏有效的辅助诊断，预后差，死亡率高[24-25]。Zhang等[26]认为极化的CD163+TAMs可能诱导癌细胞干细胞分化，从而促进胃癌复发和转移，是胃癌患者，尤其是复发患者复发和预后较差的独立危险因素。Huang等[27]认为CD163+TAMs通过重塑细胞外基质、增强肿瘤细胞的迁移和侵袭以及调节血管生成来促进肿瘤进展，是胃癌患者预后标志物。 Cheng等[28]认为CD163是胃癌中STAT3的新靶基因，CD163可能是一个潜在的不良预后标志物和胃癌治疗靶点。Park等[29]认为CD163+TAMs与肿瘤的进展有关，且与胃癌中CXCL12的表达相关，可能通过血管生成参与肿瘤发生发展。我们课题组前期通过检测M2型TAMs标志物CD163的表达水平，根据我中心胃癌患者随访资料，分析M2型TAMs标志物CD163表达水平与患者预后的关系结果提示，胃癌微环境中以M2型巨噬细胞为主，与胃癌患者不良预后密切相关，有望成为胃癌早期临床诊断的分子标志物和精准治疗的靶点。因此，CD163的高表达可以通过不同的形式促进胃癌细胞的侵袭和迁移，并分析胃癌患者预后情况，在胃癌中具有相当重要的作用，有望为胃癌治疗提供一个新靶点。

2.4CD163与胰腺癌 据报道，2020年胰腺癌新增49万例，新增死亡人数46万例，死亡与新增病例几乎相等，因为它的预后很差，是两性癌症死亡的第七大原因[16]。胰腺癌患者早期多无明显不适症状，到确诊时已经超过90% 的患者存在远处转移灶，5年总生存率约为9%[30-31]。Pan等[32]提出高CD163+M2浸润与高pt分期和肿瘤直径大小相关，提示M2巨噬细胞可能参与了PDAC的肿瘤生长和进展。Hu等[33]通过免疫组化法检测99例胰腺癌患者，发现以CDCD163+为阳性特征的巨噬细胞2巨噬细胞高表达直接与胰体尾肿瘤密切相关。且高密度浸润的患者生存期短于低密度浸润患者，得出密集的CD163+M2巨噬细胞浸润到间质是一个独立的预后因素。Chae等[34]通过免疫组化法检测发现，Ⅱ期或Ⅲ期胰腺癌患者肿瘤中的CD163表达明显高于IB期，说明CD163可能作为胰腺癌病理分期的一项新指标，且 CD163与胰腺癌患者癌症晚期和总生存期缩短有关，是影响胰腺癌生存的重要因素。Cai等[35]研究表明CD163+巨噬细胞是PanNET中最有价值的预后标志物，即在PanNETs中，更高的CD163+巨噬细胞与较差的无病生存率和疾病特异性生存率相关。Rami等[36]提出肿瘤细胞中CD163+TAMs表达较高与预后较差有关，提示它可能作为PanNET预后指标。由此可知，CD163与胰腺癌的病理分期及预后生存都有一定的相关性，可能成为判断胰腺癌预后的新的指标。

2.5CD163与结直肠癌 2020年估计有超过190万例新增的结直肠癌 (包括肛门)病例和93万例死亡，约占癌症病例和死亡病例的1/10[16]。我国结直肠癌的发病率有逐渐升高的趋势，每年新发病例约38万，死亡例数约20万[37]。结直肠癌早期表现不明显，发现时多为中晚期，寻找新的结直肠癌肿瘤标志物有较大的临床意义。Shabo等[38]研究结果表明，原发直肠癌表达CD163，而CD163阳性表达的患者局部复发更早，这种表型特征与早期局部复发、较短的生存时间和细胞凋亡减少有关。Chen等[39]研究发现CD163+TAMs通过调节 JAK2/STAT3/miR-506-3p/FoxQ1 轴诱导 EMT 程序以增强结直肠癌迁移、侵袭和 CTC 介导的转移，这反过来导致产生促进巨噬细胞的 CCL2招募，揭示了结直肠癌微环境中免疫细胞和肿瘤细胞之间的新串扰。说明CD163+TAMs浸润增加与结直肠癌的预后不良显著相关，且促进结直肠癌的扩散和浸润。Xue等[40]通过免疫组化检测法检测结直肠癌中组织中CD163+TAM浸润情况，并采用Kaplan-Meier法进行生存分析，得出高水平的CD163+TAM浸润预示着较短的总生存率和无病生存率，是结直肠癌患者预后的独立危险因素，也是死亡和复发的危险因素，对行切除手术的结直肠癌患者的预后和术后治疗具有指导意义。但是，随着CD163阳性巨噬细胞的渗入增加，患者的存活率有提高的趋势，这一趋势在分期校正后也得到了证实[41]。得出CD163+TAMs在结直肠癌组织间质浸润与存活率显著增加相关，并可能发挥抗肿瘤作用，但具体机制，有待进一步研究来证明。在同一肿瘤中CD163的表达与结直肠癌患者的预后生存有不同的结果，这说明，对于CD163在结直肠癌预后中的表达，需要更多实验和更大样本的分析来阐明。以上研究表明，CD163的表达与结直肠癌发生发展密切相关，有望成为结直肠癌新型肿瘤标志物。

2.6CD163与肝癌 肝细胞肝癌(HCC)是世界上常见的恶性肿瘤之一，2020年，原发性肝癌是全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因，新增病例约90万例，死亡83万例[16]。Minami等[42]通过免疫组化得出在中位肿瘤大小≥3.5 cm的患者和低分化HCC患者中，CD163阳性细胞的数量也显著增加。且CD163表达越高，其预后越差，说明CD163的高表达与肝细胞癌较差的预后相关。Kong等[43]通过免疫组化，检测了295名治愈性切除后的HCC患者CD163+的表达情况，发现CD163细胞的密度与肿瘤和瘤周肝组织中的CD68细胞的密度相关。在另一组107名HCC患者中，术前可溶形式CD163(sCD163)的血浆浓度与活动性肝炎相关因素相关，但与肿瘤侵袭标志物无关。总之，CD163细胞局部浸润和血浆sCD163在HCC中的意义有限，它们更可能是与活动性肝炎相关的标志物，而不是肿瘤进展。Hasita等[44]研究发现CD163+TAM与诱导血管形成和调节性T细胞数量的关系更为密切，由于组织中高密度的CD163+TAM是无病生存的独立危险因素，CD163+TAM可能是评估肝内胆管癌(ICC)患者临床预后的有用标志物。因此，CD163可能成为肝癌预后评估的标志物。

2.7CD163与其他肿瘤 CD163在其他肿瘤中也发挥着重要作用，如：Kanno等[45]通过免疫组织化学和逆转录聚合酶链反应证实了CD163在脑膜瘤中的表达，并提供了CD163通过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的产生来防止脑膜瘤凋亡的新的分子功能，他们证明了CD163的表达可以诱导脑膜瘤细胞产生G-CSF，而CD163表达衍生的G-CSF通过抑制细胞凋亡促进脑膜瘤进展，CD163和G-CSF不仅可以作为恶性肿瘤的诊断标志物，而且可以作为治疗脑膜瘤的有吸引力的靶分子。Andersen等[46]的研究已经确定sCD163作为多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)患者的独立预后标志物，而且单核细胞/巨噬细胞特异性蛋白sCD163作为一组新诊断MM患者的预后标志物。He等[47]的研究提示CD163是口腔癌重要的诊断和预后因素。确定CD163的阳性表达与口腔鳞癌的侵袭行为，包括淋巴结状态显著相关，CD163可能在口腔癌的发生和发展中发挥重要作用。Kridel等[48]的研究发现CD163+TAMs数量的增加与滤泡性淋巴瘤较差的预后相关，是滤泡性淋巴瘤预后不良因素。Vajavaara等[49]的研究结果表明可溶性CD163是弥漫性大B细胞淋巴瘤一种有用且易于评估的生物标志物，可用于弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的治疗监测。Wang等[50]的研究显示CD163的表达较好地预测了透明细胞肾细胞癌患者较差的总生存期和无进展生存期，CD163是透明细胞肾细胞癌独立的危险因素，而且可以预测透明细胞肾细胞癌患者术后价值。Andersen等[51]研究表明血清中可溶性CD163升高是卵巢癌诊断的一个潜在的生物标志物。Sugimura等[52]的研究表明食道鳞状细胞癌患者中CD163+巨噬细胞的高浸润，与较差的预后和对新辅助治疗的不良反应相关。Yagi等[53]认为CD163+巨噬细胞的高浸润在食管癌中具有负预后作用。由此可见，CD163在多种肿瘤中都有表达，且有一定的意义，有望成为新的肿瘤标志物。

3 展望

肿瘤是当前医疗界面临的巨大挑战，近几年，随着靶向治疗、免疫治疗等新型治疗方案不断提出和改进，相比手术、放化疗等传统治疗方案，肿瘤患者的生存率有明显地提高。然而，由于国人对肿瘤认识的不足和忽视，大多数患者发现时已诊断为晚期肿瘤，错过了最佳的治疗时机，因此，早期对肿瘤的筛查和诊断就有很大的意义。CD163作为人体中血红蛋白-触珠蛋白复合物清除剂的高亲和力受体，也是肿瘤相关巨噬细胞的特异性标志物，它能够刺激免疫反应，又可以促进肿瘤细胞的增殖、侵袭及转移及免疫抑制，在机体中发挥着重要的作用。通过上述CD163与各个肿瘤之间的关系，我们可以看出高表达的CD163在肿瘤发生发展中起着不可忽视的作用，但是，关于CD163如何在肿瘤中起促进作用和其具体相关机制及通路的研究甚少，CD163作为TAMs的表面标志物，而TMAs不仅会影响肿瘤局部微环境，还会促进肿瘤向远处转移，其可能与肿瘤微环境中外泌体相关，但是两者之间的具体机制尚不明了，这就有待我们进一步研究。查阅相关文献，得出CD163在乳腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、结直肠癌、肝癌等肿瘤中发挥着重要作用，并参与了肿瘤的发生发展及预后的判断，这就使得CD163既可作为促进肿瘤发生发展的特异性因子，也可将其与各肿瘤之间的临床病理资料相结合，作为判断肿瘤预后的重要指标，因此，CD163有望成为新型肿瘤标志物，用于肿瘤的诊断、治疗和预后期望。同时，由于CD163在多种肿瘤中发挥重要作用，将其作为肿瘤分子靶点，通过更深层次的研究，有望为肿瘤新的治疗方案提供新的见解，为临床研究化疗药物提供研究基础，但这仍需要更多大样本、高质量的体内外实验去验证。