宫颈上皮内瘤变锥切术后复发影响因素的研究进展

李莉，田磊，沈琳

南开大学附属医院（天津市第四医院）妇产科，天津 300222

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasias，CIN）是浸润性宫颈癌的癌前病变。CINⅡ/Ⅲ若不及时治疗可能进展为原位癌，甚至浸润癌[1-2]。约1/3高级别CIN（CINⅡ/Ⅲ）未经治疗可在10～20年内进展为肿瘤。美国阴道镜和宫颈病理学会（American Society of Col-poscopy and Cervical Pathology，ASCCP）指南指出，CINⅡ/Ⅲ患者经阴道镜行宫颈锥切术可获得较满意的临床效果[3]。

邹秀丹[4]研究显示，宫颈环形电切术（loop electrosugiral excision prcedure，LEEP）可更好地清除病变组织，术后复发率较低。王仙[5]和郑蔓嘉[6]探讨CINⅢ患者行宫颈冷刀锥切术后的复发情况，结果显示，宫颈冷刀锥切术治疗CINⅢ的治愈率较高、复发率较低。李小良[7]研究显示，高级别CIN患者行冷刀锥切术与LEEP术均不影响宫颈管长度的恢复。刘红等[8]研究显示，孕次＞2次、产次＞2次的CIN患者术后复发率更高（P＜0.05）。但近年来研究显示，CIN患者宫颈锥切术后的复发率为14%～28%[9-10]。锥切标本厚度≤1 cm[11]、锥切标本宽度≤2 cm[12]是CIN患者术后复发的保护因素。CINⅡ/Ⅲ患者行高频电波刀LEEP术后液基薄层细胞学检查（thin-prep cytology test，TCT）持续异常，提示其病变残留或复发率较高。万志佳和刘文果[13]研究认为，高级别CIN患者术后行人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）E6/E7mRNA拷贝数检测有助于评估其术后复发的风险。陈绍正[14]认为，病灶累及多位点、宫颈转化区分型高等因素均是促进CIN患者术后进展及复发的危险因素。总之，CIN是宫颈癌的癌前病变，不管采用何种方法治疗，术后均有复发的风险[15]。

目前临床主要认为，CIN术后复发原因包括5个方面：①患者情况，如高龄、绝经等；②病变情况，如宫颈腺体受累[16]、巨噬细胞浸润；③手术情况，如切缘阳性、切缘细胞核变化；④行为因素，如主动或被动吸烟[17]；⑤生物学因素，如HPV感染（术前HPV≥500 RIUs/CO[18]）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染。因此，本文就CIN锥切术后复发的主要影响因素的研究进展进行综述。

1 年龄

美国癌症学会（American Cancer Society，ACS）报告显示，美国每年新发CINⅡ/Ⅲ患者高达33万例，患者年龄多＜40岁，但CIN患者年龄越大（≥50岁），其术后复发的风险越高（RR=2.74，P＜0.05）[19]。Pretorius等[20]对2490例CIN术后患者随访26.4个月发现，≥30岁、20～29岁、＜20岁CIN患者的术后复发率分别为2.7%、1.7%、0.4%（P＜0.05）。表明年龄与CIN患者的术后复发有关[21]。

2 病变情况

Ge等[21]研究认为，CIN术后切缘阳性患者的病灶残留与病变累及宫颈管内膜、病灶呈球根状生长、病灶发生中心性坏死等有关。Rasbridge等[22]研究发现，CIN宫颈管腺体受累（累及宫颈腺体深度为1.24～5.22 mm）患者的术后复发率较宫颈管腺体未受累患者更高，两组患者CIN病变浸润宫颈腺体的程度及最大深度比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）。Syrjänen等[23]研究发现，CIN进展与巨噬细胞浸润有关，该研究对26例健康者、28例低度鳞状上皮内病变（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）患者、30例高度鳞状上皮内病变（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）患者及28例宫颈鳞状上皮癌患者均行宫颈上皮和间质免疫组化检测，结果显示，每个视野（×200）中的巨噬细胞计数随疾病进展呈升高趋势（P＜0.05）；随访结果证实，由CIN（n=6）进展为浸润性癌（n=2）的过程中巨噬细胞计数增多（P＜0.05）。上述研究表明，CIN患者宫颈腺体受累情况、巨噬细胞浸润情况均是术后复发的影响因素。

3 手术情况

CIN患者病灶较大，冷刀锥切术或LEEP术均不易清除干净而残留病灶组织，增加术后复发风险。此外，经阴道镜检查不满意的宫颈管内病灶，行冷刀锥切术和LEEP术均易引起术后残留并导致复发。Gilles等[24]研究发现，CIN伴血清HIV阳性患者术后病理切缘阳性率高于血清HIV阴性患者（43%vs20%，P＜0.05）；中位随访19个月发现，CIN伴高危HPV感染、多次经阴道分娩、锥切范围（锥切宽度＜1.77 cm、锥切深度＜2.24 cm）均是高级别CIN（n=113）患者术后复发的危险因素。该研究认为，冷刀锥切术中标本边缘受累是病灶残留、术后复发的高危因素。这可能是因为冷刀锥切术和高能量LEEP术对宫颈组织手术切缘造成了灼伤，掩盖了手术切缘病灶，导致病灶隐匿和术后残留，这也是术后复发的主要原因之一[25]。上述结果也在CINⅡ/Ⅲ患者术后标本病理学检查中得以证实[26]。

宫颈冷刀锥切术术后病理结果证实存在CIN病变对患者的术后复发无明显影响[27]。再次宫颈锥切术可作为初次CIN手术治疗失败的主要手段，但其有效性和安全性尚未经证实。向礼兵等[28]研究纳入65例接受2次宫颈锥切术的高级别CIN患者，包括50例首次手术切缘阳性患者和15例随访中再次发现宫颈病变患者，结果显示，50例首次手术切缘阳性患者中，2例（4%）被证实为浸润性宫颈癌，23例（46%）被证实存在CIN病灶残留；15例随访中再次发现宫颈病变患者中，11例（73.3%）CIN病变复发；再次锥切术后58例切缘阴性，7例切缘阳性，因此该研究中5例患者因发现宫颈浸润癌、2次锥切术切缘阳性或术后并发症而补充行子宫切除术。该研究表明CIN复发患者可经再次锥切手术切除残留组织而保留生育功能，也显示首次手术未被发现的浸润性癌是CIN患者复发的主要原因之一。

腺体受累CIN患者术后残留或复发率更高，约为腺体非受累患者的5.5倍，对于高度怀疑宫颈管受累的CIN患者建议术中增加宫颈切除的深度。此外，部分学者对术后切缘阳性宫颈标本的病理学结果进行分析后发现，切缘阳性宫颈标本的细胞核有丝分裂与患者的术后复发有关。Maluf等[29]对CIN术后切缘阳性患者的随访发现，每个视野（×100）可见细胞有丝分裂的CIN患者中超过半数存在复发。此外，Ebisch等[30]对1898例CIN术后患者持续随访6～18个月，随访率77%，该研究发现，25.2%重复活检的Ⅰ级及以上病变CIN患者存在手术边缘细胞核的异常变化。

4 行为因素

已知吸烟和被动吸烟是肺癌等的致病因素，吸烟和被动吸烟也是CIN发生的危险因素。在CIN伴HPV持续感染的吸烟患者中，高浓度尼古丁及N-亚硝胺可聚集于宫颈黏膜上皮，抑制了宫颈局部的免疫反应（能力）、有利于HPV病毒整合到宫颈黏膜上皮细胞DNA中，可增加CIN的发生风险。Cremer等[31]研究发现，被动吸烟增加了高级别CIN的发生风险。性生活不洁、性生活紊乱（性伴侣数≥10个）及无隔膜避孕增加了性传播的风险，可导致HPV感染，促进CIN的发生发展。过早性行为（初次性生活＜17岁）可导致未成熟宫颈发生损伤并增加HPV感染风险。长期口服避孕药（＞5年）也是CIN发生发展的高危因素。

5 生物学因素

5.1 HPV感染

研究表明，宫颈癌患者中HPV感染检出率接近100%[32]。CIN伴HPV持续感染患者在宫颈锥切术后可存在病灶残留或有较高的复发风险。CINⅢ伴HPV16感染患者锥切术后复发率约为19%，较HPV阴性患者更高；CINⅢ伴高危型HPV感染患者锥切术后复发率约为8%，较低危型患者的复发率更高；CIN患者术前HPV感染不利于患者的术后恢复，HPV≥500 RIUs/CO患者术后CIN复发率较高。表明高危型HPV感染对预测CIN患者的术后复发有重要意义。研究发现，高危型HPV感染可引起宿主HPV DNA基因E6、E7高表达，进而产生肿瘤蛋白[33]。肿瘤蛋白可与宿主细胞周期调节蛋白相结合，并进行整合，从而干扰正常的细胞周期调控，抑制宿主细胞抑癌基因的表达，增加宿主细胞对其他致癌因子的敏感性。因此，HPV DNA可作为CINⅡ/Ⅲ患者锥切术后宫颈残留病变复发的敏感指标。有研究发现，CIN累及腺体患者在锥切术后病变残留发生率和术后复发率更高，这可能是因为CIN累及腺体患者体内HPV负荷量较高[34]，表明HPV检测可辅助临床预测CIN患者术后的复发风险。

5.2 HIV感染

CIN患者预后的决定因素包括机体的免疫功能。随着CD4淋巴细胞减少，CIN患者的复发率增高，CIN进展患者体内均存在CD4淋巴细胞减少。CINⅡ/Ⅲ术后患者中，每高倍镜下CD4细胞计数＜200个的患者更易复发（HR=2.9）。HIV感染患者更易发生CIN，携带高HIV荷载量患者的CIN累积危险度增高，且CIN伴HIV感染患者的术后复发风险与血清HIV病毒荷载量呈正相关。Massad等[35]发现，CIN伴HIV阳性患者术后复发率高于血清HIV阴性CIN患者（46.47%vs33.33%，HR=2.4，P＜0.05）。

6 小结与展望

为有效降低宫颈癌的发病率，积极、合理地治疗CIN是关键。宫颈锥切术是高级别CIN的标准治疗方案。但CIN患者术后有疾病持续存在或复发的风险[36-38]。目前认为手术切缘阳性、HPV持续感染是CIN复发的主要危险因素，这可能会影响治疗效果，增加继发性宫颈癌的发生风险[39-40]。

一项针对高级别CIN术后患者（n=804）的长期随访（随访22年，平均77.1个月）结果显示，成功施行大环切除术、冷刀锥切术均可获得理想的临床效果[41]。该研究对全部随访患者在治疗后3、6、12个月及1年之后每12个月进行常规巴氏涂片试验、阴道镜检查和盆腔检查，结果均显示正常；该研究显示，成功施行手术切除、术后宫颈内外缘阴性，是高级别CIN术后患者获得良好预后的重要因素，而术后进行合理、严格、有力的持续随访可有效降低复发风险及新发侵袭性肿瘤的风险。表明术前综合评估高级别CIN年轻（＜40岁）患者的预后相关因素及其复发风险至关重要[42-43]。临床可依据2019年ASCCP指南，在CINⅢ+患者的当前和5年内癌变发生风险的评估中引入“阈值”[44]，旨在提高风险筛查的准确性，更好地指导临床为每例高级别CIN患者确定个体化手术方案，这将有利于患者获得更佳的预后[45-46]。

但在临床实际工作中，各医院及手术主刀医师在经验、技术等方面均有明显差异，因此在根据患者年龄、生育要求、病变及宫颈情况确定手术治疗方案方面，未能得出一致的结论。但对于有保留子宫、生育意愿的高级别CIN年轻女性患者，均建议在保守施行宫颈锥切术后持续随访。此外，HPV感染与高级别CIN复发呈明显正相关[47]，持续HPV16感染是高级别CIN患者复发的独立危险因素[48]。因此，临床对于高级别CIN术后的高危患者仍需积极治疗HPV16感染以降低其术后CIN的复发风险。因此，建议在针对CIN术后高危复发风险的患者复查中，联合采用宫颈细胞学检测、HPV基因分型及联合阴道镜检查等手段，以早期识别术后CIN病变持续存在或复发的风险，便于为患者再次手术、提高治愈率、为高危人群制订恰当的手术方案提供参考依据。