JAK抑制剂在溃疡性结肠炎中的应用进展

曹晗琪,徐琦德,翟蕾蕾,姚萍

【提要】 溃疡性结肠炎(UC)目前还没有明确其发病机制，是一类慢性、复发性、炎症性的结肠疾病，其治疗仍以传统药物为主。由于传统治疗效果不理想，近年来衍生出多种生物制剂，如JAK抑制剂(托法替尼、非戈替尼、乌帕替尼)、肿瘤坏死因子拮抗剂以及抗a4b7抗体等。JAK抑制剂的机制是通过抑制JAK/STAT通路，从而有效干预免疫过程和疾病的发生进展过程，减轻肠道炎症反应，主要应用于中度至重度UC患者。JAK抑制剂治疗UC有着良好的安全性。本文对近几年JAK抑制剂治疗UC的应用进展进行综述。

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis ，UC)目前发病原因及机制还未明确，但相关研究已表明，遗传易感性、肠道微生态的改变、环境因素以及免疫功能等四个方面在其发展过程中发挥着重要影响[1]。UC患者当前的主要治疗方法仍为美沙拉嗪及激素等传统的治疗药物，部分中重度UC患者治疗效果不够理想。因此，针对UC患者的新型治疗药物和方法得到重视。近年来通过深入对UC发病的相关机制研究，从而发现了JAK信号转导以及STAT信号通路在UC的发病中起到了极其重要的作用。因此JAK抑制剂也成为了UC患者的一种新的治疗选择[2]。本文就JAK抑制剂在UC治疗中的应用进展进行综述。

1 JAK-STAT信号通路与UC

JAK是位于细胞质内的一种非受体型的酪氨酸激酶，目前发现的一共有以下4种，包括JAK1、JAK2、JAK3以及酪氨酸激酶2(TYK2)[3]。其中在细胞中普遍表达的为JAK1、JAK2和TYK2，而主要在造血细胞中表达的为JAK3。当胞外配体结合细胞膜上的相对应受体后，细胞质内的JAK随即发生磷酸化，并使STAT磷酸化后形成STAT二聚体，后进入细胞核中与DNA调控元件结合，控制相关基因的转录，从而影响蛋白的合成[4]。

JAK-STAT信号通路参与了细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节和造血功能等许多重大生物学相关过程，目前已经有研究证实，JAK-STAT信号通路在炎症性疾病和肿瘤性疾病中都起到了关键性的作用[5]。在UC患者的结肠黏膜上，可以观察到T细胞过度活化以及浸润，而JAK-STAT途径对于调节T细胞分化有着重要的影响，T细胞的分化异常往往由JAK-STAT信号通路的失调引起，且许多受JAK-STAT信号通路调节的细胞因子(如IL-1、IL-4、IL-6、IL-10、IL-12、粒细胞集落刺激因子和干扰素-γ等)通过其促炎或抗炎作用在UC疾病进程中也起着重要作用[5-6]。由此可见，JAK-STAT信号通路与UC的发病过程是紧密相关的。

2 JAK抑制剂治疗UC的机制研究

JAK抑制剂作为一种口服的新型治疗UC的药物，作用于细胞内部的信号传导，减轻下游细胞因子的产生和信号传导，从而下调免疫反应，减轻了肠道炎症反应[7]。目前研发的JAK抑制剂有托法替尼、非洛替尼、乌帕替尼、培非替尼、itacitinib、TD-1473、PF-06651600、PF-06700841、SHR0302、BMS-986165等。其中托法替尼已由美国食品及药品监督管理局(FDA)于2018年5月30日批准上市，余JAK抑制剂药物仍处于相关研究阶段[8]。

托法替尼和TD-1473为非选择性JAK抑制剂，非洛替尼和乌帕替尼则选择性抑制JAK1。其中托法替尼优先抑制的是JAK1以及JAK3途径，轻度抑制JAK2[9]，而TD-1473是一种肠道受限的口服JAK抑制剂，选择性作用于胃肠道[10]。JAK抑制剂可通过作用于多种细胞因子，通过抑制JAK-STAT途径，破坏JAK信号通路中的重要促炎细胞因子亚群的信号传导，影响了淋巴细胞的激活以及其功能相关细胞因子的信号传导，从而对胃肠道炎症具有广泛的作用[11]。其中已应用于UC治疗的托法替尼免疫原性较低，半衰期短，故在治疗期间发生不良事件或怀孕需停止口服药物治疗时，可以通过快速停药来控制[12]。综上所述，JAK抑制剂能有效干预UC病程中的免疫过程及疾病发展过程，可成为有效治疗UC的靶向性药物。

3 JAK抑制剂治疗UC的临床应用

目前JAK抑制剂作为一种治疗UC的新型药物，国外正在进行大量相关临床前及临床试验，结合目前研究结果，本文将重点探讨托法替尼、非戈替尼、培菲替尼及其他JAK抑制剂相关临床试验结果及应用。

3.1 托法替尼

托法替尼已被批准使用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎的成年患者。托法替尼缓释片也于2019年12月12日由FDA批准上市，托法替尼长效制剂的生成，明显减少了每日口服药物次数，从而进一步提高了患者的依从性。目前已经完成的三项Ⅲ期临床试验(NCT01465763，NCT01458951和NCT01458574)证明，在每日两次口服10mg托法替尼治疗8周后，托法替尼治疗组的临床缓解率以及其内镜下缓解率均要高于安慰剂组，且Mayo评分和直肠出血分数也得到改善[13]。

一项开放性试验(NCT01470612)研究了在上述三项Ⅲ期试验中对托法替尼无反应或经历治疗失败的患者，以评估托法替尼长期疗效。该试验从因前期治疗中断或剂量减少而导致的治疗失败以及延迟反应等几个方面展开了研究，肯定了托法替尼的长期疗效[14]。因此对于因前期治疗中断或剂量减少而导致的治疗失败以及延迟反应的患者，可给予托法替尼治疗从而提高患者的反应率。

托法替尼还可有效改善患者的健康相关生活质量(HRQoL)。通过疾病特异性问卷(IBDQ)，一项研究调查了OCTAVE诱导和维持Ⅲ期临床试验中患者对于治疗的适应度。结果显示，与安慰剂相比，托法替尼治疗组的生活质量在三项不同的Ⅲ期试验中均出现了具有统计学意义的显著改善，且出现内镜下缓解的患者 的IBDQ得分明显高于未达到内镜下缓解的患者[15]。

3.2 非戈替尼

非戈替尼在一项Ⅱb/Ⅲ期临床试验(NCT02914522)中，根据既往使用TNF拮抗剂或维多利单抗为据分为A、B两组。A组为临床反应不充分、对皮质类固醇或免疫抑制剂无反应或不耐受、对TNF拮抗剂和维多利单抗无反应的中重度溃疡性结肠炎患者；B组为对TNF拮抗剂或维多利单抗无反应或不耐受、且筛查前8周内未使用任何TNF拮抗剂或维多利单抗的患者。试验观察了不同剂量非戈替尼(100mg、200mg)和安慰剂对于溃疡性结肠炎的疗效和安全性。

A组纳入659例患者， B组纳入689例患者，各组患者以2 ∶2 ∶1随机分配为口服100 mg非洛替尼组、200 mg非洛替尼组和安慰剂组。各组患者均每日服用相应药剂1次，持续11周；在第10周出现临床缓解的患者进入随后的维持研究，其中在诱导试验阶段服用非洛替尼的患者以2 ∶1的比例随机分组为服用非洛替尼组和安慰剂组，在诱导试验阶段服用安慰剂的患者则继续服用安慰剂，主要终点为第10周和第58周内镜下缓解率、直肠出血及粪便频率评分。在第10周，A组200 mg剂量治疗组的内镜下缓解率为26.1%，高于安慰剂组的内镜下缓解率15.3%。B组200 mg剂量治疗组内镜下缓解率为11.5%，安慰剂组缓解率4.2%。在第58周，200 mg剂量治疗组的内镜下缓解率为37.2%，明显高于安慰剂组内镜下缓解率11.2%。可见非戈替尼治疗组患者内镜缓解率均明显高于安慰剂组，故使用非戈替尼可有效诱导和维持临床缓解，在试验中非洛替尼和安慰剂组严重不良事件发生率也无明显差异[16]。且非戈替尼也被证实在克罗恩病中具有显著临床疗效[17]。

3.3 乌帕替尼

一项Ⅱb期临床研究评估了乌帕替尼治疗UC的有效性及安全性。研究中250例对皮质类固醇、免疫抑制剂或生物疗法反应不足或不耐受的中重度UC患者被分为乌帕替尼(7.5 mg、15 mg、30 mg和40 mg)组和安慰剂组，进行为期8周的治疗，4个治疗组的临床缓解率均高于安慰剂组，分别为8.5%、14.3%、13.5%以及19.6%。且在所有次要终点中，乌帕替尼治疗组效果均优于安慰剂组。在安全性上，试验报告了仅1例带状疱疹和1例肺栓塞及深静脉血栓形成[18]。综上可见，乌帕替尼对于中重度UC患者的临床反应及内镜下缓解率均比安慰剂有效，且安全性良好。目前正在进行一项相关的Ⅲ期研究(NCT03006068)，以评估乌帕替尼治疗UC的有效性及安全性[19]。

3.4 其他JAK抑制剂

TD-1473为口服的泛JAK抑制剂，具有肠道选择性，它选择性作用于胃肠道，全身副作用小，在Ⅰb期临床试验中，TD-1473治疗组临床缓解率均高于安慰剂组，且270 mg剂量治疗组有55%患者达到了临床缓解，而安慰剂组为11%[20]。TD-1473可能成为针对UC患者的一种新的治疗选择。PF-06651600在Ⅱ期试验中已被证实对于类风湿性关节炎有显著疗效且安全性良好[21]，与PF-06700841对于UC的Ⅱ期临床试验正在进行(NCT02958865)。Itacitinib在3种不同的炎症性肠病小鼠模型中被证明有效延迟了疾病发病时间，减轻了炎症症状，并加速了黏膜恢复[22]。目前正在进行一项关于UC的Ⅱ期临床试验以评估其对于UC治疗的有效性和安全性(NCT03627052)。SHR0302在治疗特应性皮炎的Ⅱ期试验中显示出良好的疗效和安全性[23]，针对UC正在进行相关Ⅱ期试验(NCT03675477)。BMS-986165目前正在进行关于UC的Ⅱ期临床试验，是一种口服的TYK2选择性抑制剂，试验预期于2023年完成(NCT03934216)[24]。培菲替尼在相关Ⅱ期试验中结果提示疗效不佳，目前已经停止对于该药物的研究及开发[25]。

4 JAK抑制剂的安全性研究

相关研究表明JAK抑制剂在治疗UC时有着良好的安全性。在托法替尼的一项Ⅱ期试验、两项Ⅲ期试验及维持试验中，最常报告的不良事件是感染，鼻咽炎以及血清脂质水平升高，带状疱疹、血栓、肿瘤等也有相关发生率[26]。其中血清脂质水平的提高中，患者的胆固醇水平与所用治疗剂量成正比，停药后可恢复至正常水平，且并未伴随主要心血管不良事件的增加[27]。在预期的相关不良事件中突出显示了发生HZV感染的风险，但是其发生率非常低，通常不会导致永久性治疗中断。此外，可以通过HZV疫苗接种预防HZV感染[28]。在1157名UC患者的Ⅱ期和Ⅲ期试验中的数据显示，有11例母体暴露者，结果中4例为健康新生儿，2例终止妊娠，2例自然流产，3例待随访或遗失随访[29]。研究表明产前母亲接触JAK抑制剂的妊娠和新生儿结局与其他临床研究人群和普通人群相似。但目前，JAK抑制剂尚未被批准用于孕妇或哺乳期妇女的治疗，仍需其他相关研究来评估这种特殊人群使用的安全性。

5 总结与展望

综上所述，JAK抑制剂在UC患者的治疗研究中已经取得了一些临床进展，但仍有需要解决的相关临床问题。目前研究证明JAK抑制剂对中度至重度活动性UC的治疗有效，且耐受性良好，各期临床试验中肠黏膜愈合结果和生活质量的显著改善(如IBDQ得分的降低)等也证实了JAK抑制剂的疗效。根据ACG建议已将托法替尼与已确立的生物制剂并列，用以诱导和维持治疗中重度活动性UC[30]。

JAK抑制剂在应用治疗中具有以下几个特点。首先，它是可以口服的小分子生物制剂，无需长期注射，可以明显改善患者的治疗依从性，并提高患者的生活质量。而且JAK抑制剂的半衰期短，可快速吸收、代谢和清除，在需要快速起效(例如急性严重结肠炎)或消除药物(例如感染，手术或怀孕)的情况下是有利的。重要的是，JAK抑制剂是一种不会诱导免疫原性应答的合成小分子[31]。因此，特别是与抗TNF-α不同，不存在由于针对药物的抗体形成而导致反应丧失的风险，从而避免了与免疫调节剂的联合治疗。但其应用于妊娠等特殊人群的治疗安全性仍需要更多的相关临床研究。

总的来说，JAK抑制剂用于UC的治疗引入了新的治疗策略，并增加了治愈UC患者的可能性。然而，JAK抑制剂的最佳剂量和疗程仍需进行其他相关研究，以优化对免疫系统的影响，减少相关的副作用，从而为UC患者进一步提供更好的治疗选择。